吡托布替尼对重度预处理的BTK突变CLL有效

吡托布替尼对重度预处理的BTK突变CLL有效

根据 2023 年美国血液学会 （ASH） 年会暨博览会期间公布的 1/2 期 BRUIN 试验 （NCT03740529） 分析数据，非共价 BTK 抑制剂吡托布替尼 （Jaypirca） 在频繁表达基线 BTK 突变的复发性慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 患者中产生了高水平的反应。

大多数患者在进展时获得非BTK突变或无耐药突变，这表明其他机制可能是导致耐药性发展的原因。

对吡托布替尼治疗期间出现疾病进展 （PD） 的患者的基线基因组学评估显示，基线时最常观察到的突变是 BTK、TP52、SF3B1、ATM、NOTCH1、PLCG2 和 BCL2。这些突变分别存在于 53%、49%、34%、23%、20%、14% 和 9% 的患者中。值得注意的是，未发现基线基因组特征可以预测吡托布替尼的反应。

在PD时，在68%的患者中共检测到138个获得性耐药突变，其中40%的患者发现了多个获得性突变，而28%的患者携带单个获得性耐药突变。

在 44% 的患者中，有 1 个或多个在 PD 时出现这些获得性 BTK 突变，其中 64% 在基线时也表现出 BTK 突变。 分别有 14% 和 30% 的患者存在多发性和 1 次获得性 BTK 突变。清除BTK突变的患者百分比为51%。

除BTK外，最常见的获得性突变是TP53（14%）。患者还表达获得性PLCG2（7%）、PIK3CA（7%）和BCL2（3%）突变。

“在这个靶向小组中，32%的pirtobrutinib进展的患者确实获得了任何突变[在PD时]，这表明了替代的耐药机制，”主要作者Jennifer Brown，医学博士，博士，Dana-Farber癌症研究所慢性淋巴细胞白血病主任，在数据的口头介绍中说。“然而，该panel仅包括74个基因，因此它们可能具有替代的基因组抗性机制。

BTK突变中大多数获得性突变为inT474x（n=23）和L528W（n=14）。在帕金森病时，85% 的患者经历了 C481x 克隆的减少，53% 的患者经历了清除。在PD发生时或接近PD时出现的55个突变包括BTK C481S/Y/R、T474x、L528W和其他激酶突变（n=39，变异等位基因频率[VAF]范围，3%-86%）。

无论获得性BTK突变的类型如何，各亚组的ORR都具有可比性，T474x突变组的ORR为96%，L528W突变组的ORR为79%。在基线和/或PD时检测到120个BTK突变的VAF变化，其中36个被清除，29个共享，55个被获得。

在基线PBMC重测序患者的49例获得性BTK突变中，有18例（37%）在基线时处于低VAF（VAF范围，0.2%-5.6%）。同样，在预先存在 T474x 突变和 L528W 突变的患者中，ORR 相似，分别为 93% 和 75%。

“重要的是，这些亚克隆BTK突变并不排除pirtobrutinib的疗效，”Brown指出。

许多CLL患者由于出现不耐受或PD而停止使用共价BTK抑制剂治疗。对共价 BTK 抑制剂最常见的耐药机制是 C481 替换，其次是守门人 TP53 和激酶受损的 L528 突变。少数接受吡托布替尼治疗的患者表现出这些获得性突变。

研究表明，非共价BTK抑制剂吡托布替尼对野生型和C481突变CLL患者均有效。该药物可以稳定BTK蛋白的无活性构象，从而潜在地抑制激酶非依赖性BTK信号传导。这使得有必要表征吡托布替尼治疗期间耐药性的基因组进化和发展。

因此，研究人员对 CLL 基因组进化进行了迄今为止最大规模的系统评估，其中包括接受 pirtobrutinib 治疗的更大队列患者和 BRUIN 试验的更长随访时间。BRUIN 是吡托布替尼单药治疗 MCL、CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 （SLL） 和其他组织学亚型 （n = 317） 成年患者的剂量递增和扩展研究。

该研究纳入了来自CLL/SLL队列的预处理患者，这些患者在共价BTK抑制剂治疗后复发，随后在单药吡托布替尼治疗后出现PD。

其中 72 例患者被排除在本分析之外，原因是基线时缺少下一代测序 （NGS） 结果、既往未暴露于共价 BTK 抑制剂 （n = 35） 以及缺少 BTK 停药原因 （n = 1）。在其余 245 例患者中，139 例在吡托布替尼治疗期间发生 PD;另有 51 名患者随后被排除在分析之外，原因是在 PD 时或接近 PD 时缺少 NGS 数据。

通过NGS从其余患者中共获得88份配对的基线和进展外周血单核细胞（PBMC）样本。NGS靶向74个外显子，包括BTK、PLCG2和TP53。为了确定是否存在预先存在的 BTK 突变，使用更灵敏的测定法对 79 个基线 PBMC 样本进行了重测序。

在帕金森病患者和纵向样本（n = 88）的最终研究人群中，中位年龄为69岁（范围为36-86），36%的患者为女性。关于ECOG体能状态，49%、47%和5%的患者得分分别为0、1和2。中位治疗时间为 16 个月（范围 1.2-39），既往全身治疗的中位数为 4 线（范围 1-10），既往共价 BTK 抑制剂的中位数为 1 （范围 1-4）。大多数患者因疾病进展而停止使用既往共价BTK抑制剂治疗（85%）。

“许多患者接受治疗超过24个月，其中6名患者在方案允许的情况下继续治疗，”布朗详细说明。

既往接受的共价BTK抑制剂包括伊布替尼（Imbruvica;90%）、阿卡替尼（Calquence;17%）和泽布替尼（Brukinsa;2%）;该人群的其他既往疗法包括化疗 （85%）、抗 CD20 单克隆抗体 （90%）、BCL-2 抑制剂 （485）、PI3K 抑制剂 （24%） 和 CAR T 细胞疗法 （9%）。

吡托布替尼在该亚组中的总缓解率（ORR）为83%（95%CI，73%-90%），包括2例完全缓解、63例部分缓解（PR）和8例淋巴细胞增多PR。10 例患者病情稳定，5 例患者出现 PD。

“这个队列中的ORR......与整个队列的ORR相当，为82%，“Brown在演讲中指出。