出国看病资讯Dabrafenib组合在BRAF V600+转移性黑色素瘤中显示完全缓解

出国看病资讯Dabrafenib组合在BRAF V600+转移性黑色素瘤中显示完全缓解

2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的2期CTEP-P9466试验(NCT01989585)结果显示，在BRAF v600突变的转移性黑色素瘤患者中，达非尼(Tafinlar)、曲美替尼(Mekinist)和纳维托克(navitoclax)联合治疗的完全缓解率(CR)高于历史对照组。——出国看病

然而，该研究忽略了另一个共同主要终点，即达非尼、曲美替尼和navitoclax联合治疗患者与达非尼加曲美替尼治疗患者的最大肿瘤缩小。——出国看病

结果显示，接受三联体联合治疗的患者(n = 25)的总缓解率(ORR)为84%，包括20%的CR率和64%的部分缓解率(PR)。在该组中，12%的患者病情稳定(SD)， 4%的患者病情进展(PD)。单独接受达非尼加曲美替尼治疗的患者(n = 25)的ORR为80%，其中CR率为16%，PR率为64%，SD率为8%。该组没有患者出现PD。——出国看病

三联臂患者的中位最大肿瘤降低率为-68.8%(最小为-2.1%;Max， -100%)与-63.1% (min, 6.7%;最大-100%)在双臂上。三胞胎的平均最大肿瘤回归为-63.6%(标准差，27.1)，而双胞胎的平均最大肿瘤回归为-63.9%(标准差，28.6)(P = 0.88)。——出国看病

尽管braf / mek抑制剂是braf突变黑色素瘤中非常有效的治疗标准，但对MAPK通路抑制的耐药性可能会限制反应的持久性。——出国看病

“有一小部分患者可以从braf靶向治疗中长期受益，”该研究的主要作者Zeynep Eroglu医学博士在数据展示中说。“在免疫治疗失败后，转移性黑色素瘤的治疗选择有限，尝试用braf靶向治疗来改善结果可能仍然是值得的。”——出国看病

Eroglu是莫菲特癌症中心皮肤肿瘤科的医学肿瘤学家，也是佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学莫尔萨尼医学院肿瘤科学系的助理教授。——出国看病

研究人员假设在双BRAF抑制剂方案之前给予navitoclax，然后持续联合使用，将通过抑制BCL-2来改善反应和生存结果。来自CTEP-P9466一期剂量递增部分的先前数据显示，该三联体在20例braf突变实体瘤患者中获得临床疗效，其中包括10例转移性黑色素瘤患者。联合用药的推荐2期剂量(RP2D)为150mg达非尼每天2次，2mg曲美替尼每天2次，225mg纳维托克每天2次。——出国看病

该试验招募了组织学证实BRAF v600突变(E/K)晚期黑色素瘤和可测量疾病的18岁或以上患者。允许患者先前接受过ICIs治疗，但如果他们先前暴露于BRAF抑制剂，则不符合条件。如果脑转移患者在入组前至少3个月接受过治疗，他们也可以入组。ECOG性能状态为0或1也是必需的。——出国看病

患者于2019年1月11日至2022年3月15日参加试验。50例患者按1:1的比例随机分配，在RP2D时口服达非尼和曲美替尼，或不口服navitoclax。Dabrafenib的标准剂量水平为150mg，每日两次，同时使用2mg的trametinib，每日一次，为期28天。三联组的25名患者也接受了150 mg navitoclax的导入剂量，每天一次，持续一周，然后接受每日一次，225 mg navitoclax与dabrafenib和trametinib联合使用。——出国看病

然后根据肿瘤负荷(<100 mm vs≥100 mm)对患者进行分层。

在整个试验过程中，所有研究参与者都需要接受MRI或CT扫描、活检和血液样本采集。在navitoclax引入前后的多个时间点，对一系列血液样本进行血液BRAF循环肿瘤细胞(CTC)检测。——出国看病

该研究的共同主要终点是三胞胎的估计CR率与历史对照组的比较，以及两组之间最大肿瘤缩小的比较。值得注意的是，这项研究没有对每个方案的CR率进行直接比较。相反，采用单阶段统计设计来比较10%的零CR率和30%的替代CR率。如果三胞胎组中有5例或更多患者出现CR，则拒绝最终零假设。最大肿瘤消退增加25%被认为具有临床意义。——出国看病

Eroglu解释说:“这些主要终点的原因是预期添加navitoclax不会提高BRAF/ mekinb抑制剂治疗已经很高的反应率，但会加深肿瘤反应。”——出国看病

关键次要终点包括ORR、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。数据截止日期为2023年3月。

患者的中位年龄为57岁(范围31-71岁)。在生理性别方面，54%的患者为女性，46%为男性。大多数患者为IV期(64%)，其次是II期(32%)和疾病分期未知(4%)。68%的患者既往接受过免疫治疗，26%的患者既往接受过溶瘤病毒治疗、放射治疗或其他治疗。患者平均接受1.9次治疗。半数患者基线乳酸脱氢酶水平低于正常上限。在基线肿瘤负荷方面，74%的患者肿瘤小于100mm, 26%的患者肿瘤大于100mm。——出国看病

在27.4个月的中位随访中，三胞胎的中位PFS为20.9个月(95% CI, 11.3 -未达到[NR])，双胞胎的中位PFS为21.7个月(95% CI, 9.6-NR) (log-rank P = .7)。——出国看病

进一步的疗效分析显示，与单独使用达非尼和曲美替尼相比，navitoclax达非尼和曲美替尼治疗的患者有改善OS的趋势。实验组的2年OS率为74% (95% CI, 50%-87%)，双组组为57% (95% CI, 34%-74%) (P = 0.16)。在基线肿瘤负担较低的患者中，双胎和三胞胎患者的2年OS率分别为80% (95% CI, 50%-93%)和59% (95% CI, 32%-79%) (P = 0.06)。总体中位生存期为36个月(95% CI, 23-NR)。——出国看病

在安全性方面，每个研究组中有2例患者因治疗相关不良反应(TRAEs)而停止治疗。平均而言，三胞胎组患者接受了12.9个周期的治疗，双胞胎组患者接受了12.1个周期的治疗。大多数trae是1级和2级。——出国看病

在超过50%的患者中观察到任何级别的trae包括恶心(n = 36)、腹泻(n = 32)、疲劳(n = 31)和发烧(n = 28)。——出国看病

所有参与研究的患者将继续接受生存期随访。肿瘤和血液样本的相关分析，包括WES/RNA测序、免疫小组、BCL-2家族成员分析、循环肿瘤DNA分析和基线和早期治疗阶段的蛋白质组学，也在进行中。——出国看病

Eroglu总结道:“针对BRAF v600突变黑色素瘤的细胞凋亡，可能会在免疫治疗后的未来探索中被考虑，相关分析的结果可能有助于为未来的研究提供信息。”——出国看病

披露信息:Eroglu报告担任Eisai, Elsevier, Genentech/Roche, OncoSec, Pfizer和Regeneron的顾问或顾问角色;她获得了勃林格殷格翰公司、诺华公司和辉瑞公司的机构研究资助。——出国看病