研究表明，肿瘤抗原是改善癌症免疫治疗的关键

研究表明，肿瘤抗原是改善癌症免疫治疗的关键

正如人体的免疫系统可以抵抗感染一样，它可以成为对抗癌症的有力武器。然而，驾驭和微调这种武器将需要更好地了解免疫细胞和肿瘤细胞之间的复杂相互作用。

范德比尔特大学医学中心的癌症专家Mary Philip博士一直在研究提高癌症免疫疗法疗效的方法，例如免疫检查点阻断（ICB），它消除了细胞毒性CD8免疫T细胞增殖和激活的自然制动。

在她的团队发表在《癌症免疫学研究》杂志上的最新论文中，菲利普和她的同事们报告说，CD8细胞遇到的肿瘤抗原类型，以及这种遭遇是否发生在炎症的背景下，会影响它对肿瘤的反应程度。

“通过了解肿瘤抗原的类型和肿瘤背景如何影响CD8 T细胞反应，我们可以更好地设计攻击肿瘤的免疫疗法，而不会攻击患者的健康正常组织，”血液学和肿瘤学部医学助理教授Philip说。

肿瘤携带两种不同的抗原。一种类型是突变的肿瘤特异性抗原，仅由肿瘤显示。另一种是自抗原/共享抗原，也由肿瘤产生的正常组织携带。

ICB等免疫疗法可以通过触发针对任何一种肿瘤抗原的免疫反应来使肿瘤缩小。然而，针对自身/共享抗原的免疫反应会损害正常组织。这种毒性反应被称为免疫相关不良事件 （irAE），可以限制 ICB 疗法的使用。

“我们仍然不明白为什么ICB疗法会导致一些癌症患者的肿瘤消退，而另一些患者则会导致irAE，”菲利普说。

菲利普和她的同事们之前开发了一种遗传小鼠模型，其中小鼠随着年龄的增长而以与人类相似的方式发展出肝脏肿瘤。

在这项研究中，他们通过改造肿瘤来表达肿瘤特异性和自身/共享抗原，从而将他们的模型向前推进了一步。这使得研究人员能够在肿瘤发展时跟踪针对这两种抗原的免疫反应。

Jess Roetman博士在范德比尔特癌症生物学项目完成了研究生学位，是当前研究的第一作者，该研究发现CD8T细胞反应之间存在显着差异，具体取决于识别的肿瘤抗原。+

肿瘤特异性CD8T细胞，即识别肿瘤特异性抗原的细胞，随着时间的推移而失去功能，而那些识别自身/共享抗原的细胞不仅失去了功能，而且从正在研究它们的肝脏肿瘤中迅速消失。

有趣的是，研究小组发现，这些自我/共享抗原特异性CD8 T细胞在脾脏中长期存在，尽管它们表达了与功能性记忆T细胞相关的表面标志物和转录因子，但仍然功能失调。

另外两个因素在确定CD8 T细胞如何对肿瘤做出反应方面可能很重要。

2022 年，纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Philip 和同事报告了 T 细胞受体信号强度的“金发姑娘”范围的证据，这是 T 细胞对抗原亲和力的衡量标准。

亲和力过高会导致反应失调，而亲和力过低（通常为自身/共享抗原）会导致惰性——根本没有反应。

此外，在存在免疫检查点阻断的情况下，对自身/共享肿瘤抗原有反应的 T 细胞可能需要炎症和感染诱导的细胞因子“启动”，然后才能增殖、分化和攻击肿瘤细胞。

菲利普和她的团队此前曾报告说，在遇到肿瘤的几个小时内，CD8 T细胞变得功能失调，或者“筋疲力尽”，不再能够对它发动攻击。相比之下，这些细胞在面对急性感染时仍然保持功能和战斗准备。

“根据我们的研究结果，我们现在正在我们的小鼠癌症模型中测试调节抗原背景和亲和力的策略，以改善抗肿瘤T细胞反应，”她说。“我们的目标是开发新的免疫疗法，在不攻击患者健康组织的情况下杀死肿瘤细胞。