肺癌进展与细菌密切相关,γδ T细胞是关键 | Cell

肺癌在全球范围内的发病率和死亡率均排名第一,虽然近年来肺癌的靶向治疗取得了突飞猛进的发展,尤其是在肺腺癌(LUAD)(属于非小细胞肺癌)方面,如确定了肺腺癌基因组景观图的特征、开展了针对人类肺腺癌基因亚型的靶向治疗等,但是患者总生存率仍然很低。有研究显示:肺癌患者的细菌感染率高达70%,严重影响临床结局和患者生存率。尽管有多项研究证实微生物群与癌症相关,但其在肺癌中的作用机制尚未阐明。


为了探个究竟,来自美国麻省理工学院大卫·H·科赫研究所的Chengcheng Jin等研究者对肺内共生菌群与肺癌的关系进行了研究,发现了细菌促进肺癌进展的机制,研究结果于2019年1月31日刊登在《Cell》上,原文题目为Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells。

 (图片来源于《Cell》官网)


肺腺癌自体基因工程小鼠模型的建立


Chengcheng Jin等研究人员构建了致癌基因KrasG12D激活,而抑癌基因p53缺失的肺腺癌自体基因工程小鼠模型(GEM),该模型忠实的模拟了人类肺腺癌的组织病理学特征和生理环境。


肺部共生菌群与肺癌的关系


肺作为重要的呼吸器官,拥有体表面积最大的黏膜组织,适合细菌群落聚居。微生物通过呼吸进入肺,附着在肺的表面,统称为共生菌群。为了研究肺内共生菌群与肺癌的关系,研究者采用基于16S rDNA的qPCR技术和测序技术分析小鼠支气管肺泡灌洗液中的细菌丰度和成分,结果发现:模型小鼠的肺部具有独特的共生菌群,如草螺菌属、鞘脂单胞菌科在肺部肿瘤中过度表达。对癌症基因组图谱(TCGA)中人类肺癌数据集的PathSeq分析发现,与正常肺相比,非小细胞肺癌样本(包括鳞状细胞癌和腺癌)中大量富集或缺失的细菌类群与从小鼠模型得到的数据一致,提示局部菌群失调与肺癌相关。


肺部共生菌群对肺癌进展的影响


经过系列的研究,研究者发现,肺部共生菌群劫持了淋巴细胞,建立了有利于肿瘤生长的微环境。其机制为:肺部共生菌群通过诱导γδ T细胞的增殖和活化,使γδ T细胞在肺部肿瘤中高度富集,产生促炎因子IL-17A(定义为γδ T17细胞),促使炎症反应和中性粒细胞浸润增加,进而促进肿瘤进展。基因集富集分析(GSEA)证实了该模型中肺癌相关γδ T细胞的表达模式与人γδ T细胞类似。

图1 肺部共生菌群促进肺癌进展机制示意图



无菌环境可否延缓肿瘤进展


研究人员比较了生活在无菌(GF)环境下的模型小鼠(以下简称GF小鼠)与生活在无特定病原体(SPF)环境下的模型小鼠(以下简称SPF小鼠)的肿瘤进展情况,结果发现:与SPF小鼠相比,GF小鼠表现出明显的肿瘤生长延迟、肿瘤负荷和数目减少以及高级别病变比例下降。Ki67染色的免疫组化(IHC)分析显示:在细胞水平上GF小鼠表现为肿瘤细胞增殖减少。结果详见图2。


图2 GF小鼠与SPF小鼠的肿瘤进展情况

(图片来源于原文)



抗生素对肿瘤的作用


既然无菌环境能够延缓肿瘤进展,那么,应用抗生素是否能够对肿瘤进展起到抑制作用呢?顺着这个思路,研究者对患癌2周和6.5周的SPF小鼠进行抗生素混合治疗(4Abx),即氨苄西林+新霉素+甲硝唑+万古霉素。结果发现,无论是在患癌早期(2周)还是晚期(6.5周),接受抗生素治疗都能有效地抑制肿瘤的生长,从而显著降低高级别肿瘤的发生率(结果详见图3、图4)。值得注意的是,抗生素治疗对体外肿瘤细胞的增殖没有影响,即抗生素不会直接产生细胞毒性。


图3 患癌早期(2周)接受抗生素治疗结果

(图片来源于原文)




图4 患癌晚期(6.5周)接受抗生素治疗结果

(图片来源于原文)



抗γδ T细胞的单克隆抗体对肿瘤的作用


研究者运用抗γδ T细胞的单克隆抗体UC7-13D5和 GL3对患肺腺癌4周的模型小鼠进行治疗,结果发现:两种抗体均能有效的抑制肺内γδ T细胞,显著的抑制肿瘤进展(结果详见图5、图6)。


图5 接受UC7-13D5治疗结果

(图片来源于原文)



图6 接受GL3治疗结果

(图片来源于原文)



该研究证实了肺部共生菌群与肺癌的关系,并阐明共生菌群促进肺癌进展的机制。尽管该研究尚处在动物试验阶段,但研究者通过癌症基因组图谱分析及基因集富集分析证明该基因工程小鼠模型及共生菌群促进肺癌进展的机制与人类肺腺癌的相关性;抗生素及抗γδ T细胞的单克隆抗体治疗的研究,为人类肺腺癌的治疗提供了新的治疗思路,或许γδ T细胞可成为肺癌治疗的新靶点,为肺癌患者的治愈带来了新的希望。


缩略词

LUAD:lung adenocarcinoma 肺腺癌

GEM:genetically engineered mouse 基因工程小鼠

TCGA:The Cancer Genome Atlas癌症基因组图谱

GSEA:Gene set enrichment analysis 基因集富集分析

GF:germ-free 无菌

SPF:specific pathogen-free 无特定病原体

IHC:immunohistochemistry 免疫组化


参考文献

[1] Chengcheng Jin,et al. Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells. Cell(2019). doi: 10.1016/j.cell.2018.12.040.

[2] Freddie Bray, BSc, MSc, PhD, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN(2018).  doi: 10.3322/caac.21492.


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