出国看病资讯发现一个“弱点”，可能使多药耐药肿瘤变得脆弱

出国看病资讯发现一个“弱点”，可能使多药耐药肿瘤变得脆弱

癌症研究人员面临的最大挑战之一是了解为什么有些患者对治疗没有反应。在某些情况下，肿瘤表现出所谓的多药耐药性（MDR），这显着限制了患者的治疗选择。西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员发现了MDR的原因之一，以及对抗它的潜在策略。这项工作主要基于细胞系，因此距离临床使用还有很长的路要走，发表在EMBO Molecular Medicine上。——出国看病

我们的发现“解释了为什么许多可用的疗法在某些肿瘤中不起作用，同时确定了这些耐药性癌症的弱点，”CNIO基因组不稳定性小组负责人，本研究的主要作者Oscar Fernandez-Capetillo解释说。“我们现在知道，这个漏洞可以使用已经存在的药物来利用。——出国看病

正如研究表明的那样，使特定基因FBXW7的功能失活的突变“降低了对绝大多数可用疗法的敏感性”，作者写道，但同时使肿瘤细胞容易受到特定类型药物的作用的影响：那些激活“综合应激反应”（ISR）的药物。——出国看病

人类癌症中一种非常常见的突变

“FBXW7是人类癌症中10个最常突变的基因之一，”并且与“所有人类癌症的生存率低下”有关，作者补充说。——出国看病

该研究首先在小鼠干细胞中使用CRISPR技术来寻找对顺铂，利戈塞替布或紫外线等抗肿瘤药物产生抗药性的突变。FBXW7基因的突变很早就出现了，这表明这种突变可能赋予MDR。对癌症细胞系百科全书（CCLE）等数据库的生物信息学分析，其中包含有关一千多个人类癌细胞系对数千种化合物的反应的信息，证实了FBXW7突变细胞对该数据集中可用的大多数药物具有抗药性。——出国看病

无论突变如何，癌症治疗反应门户网站（CTRP）中的进一步分析显示，FBXW7表达水平的降低也与化疗反应较差有关。事实上，作者建议使用FBXW7水平作为生物标志物来预测患者对药物的反应。——出国看病

没有FBXW7，线粒体会受到压力

在确定了FBXW7缺乏症和多重耐药性之间的联系之后，研究人员寻找其原因。他们在网上粒体中发现了它，线粒体是参与新陈代谢和细胞呼吸的细胞器。——出国看病

FBXW7缺陷细胞显示出过量的线粒体蛋白，这先前已被发现与耐药性有关。然而，对这些细胞器的详细分析进一步表明，这些多重抗性细胞的线粒体似乎承受着很大的压力。——出国看病

一种对肿瘤细胞有效的抗生素

这种线粒体应激的发现将是确定克服FBXW7突变细胞耐药性策略的关键。线粒体是数十亿年前与原始真核细胞融合的古代细菌的残余物;因此，如果抗生素攻击细菌，抗生素会杀死线粒体中含量过高的癌细胞吗？——出国看病

事实上，过去已经确定了某些抗生素的抗肿瘤特性，但这些是孤立的病例，因此可能归因于患者中未知的个体突变。Fernandez-Capetillo和他的团队已经证明，抗生素替加环素确实对FBXW7缺陷细胞有毒，为解决多重耐药性开辟了一条新的研究途径。——出国看病

通过过度激活应激反应起作用的药物

但可能更重要的是发现为什么这种抗生素具有抗肿瘤特性。刚刚发表的论文的作者表明，替加环素通过过度激活综合应激反应（ISR）来杀死细胞，并进一步证明其他能够激活ISR的药物对具有FBXW7突变的细胞也是有毒的。——出国看病

值得注意的是，许多这些ISR激活药物是当今临床上常用的肿瘤疗法，直到现在还假设它们通过其他机制起作用。然而，目前的研究表明，它们的抗肿瘤功效的一部分是由于它们在激活ISR方面的作用。——出国看病

“我们的研究，连同其他最近的工作，表明激活ISR可能是克服化疗耐药性的一种方法。然而，仍有许多工作要做。哪些药物对ISR的激活效果最好、最强？哪些患者将从这种策略中受益最多？试图回答这些问题是我们在不久的将来要做的事情，“Fernandez-Capetillo说。——出国看病