新型SERD对ER+/HER2 -晚期乳腺癌具有良好的安全性

新型SERD对ER+/HER2 -晚期乳腺癌具有良好的安全性

根据2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上公布的一项1期试验(NCT05293964)的数据，当给雌激素受体(ER)阳性、her2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者服用SIM0270时，观察到抗肿瘤活性的早期迹象和良好的耐受性。SIM0270是一种研究性脑渗透口服选择性雌激素受体降降剂(SERD)。

根据首次人体研究的结果，在4例患者中报告了剂量限制性毒性(dlt)。200 mg组和300 mg组各1例患者出现3级QT间期延长，300 mg组2例患者出现3级头晕。所有dlt均通过中断和减少剂量得到解决。

基于这些安全性数据，确定每日200mg为SIM0270单药治疗的最大耐受剂量(MTD)。此外，60mg /天和120mg /天的患者接受该药的安全性和疗效的改善，确定了60mg /天作为推荐的2期剂量(RP2D)。

“我们在大量预处理、er阳性、her2阴性的晚期乳腺癌患者中观察到所有剂量水平的抗肿瘤活性，包括ESR1突变和ESR1状态未知的患者，”中国复旦大学上海癌症中心医学博士、该研究的主要作者张健在一份数据报告中说。

该1期临床试验招募了至少18岁的女性和男性乳腺癌患者，这些患者目前患有组织学或细胞学证实的转移性或局部晚期er阳性，her2阴性乳腺癌，并且根据RECIST v1.1标准至少有1个可测量的病变，以及足够的骨髓和器官功能。排除标准包括持续的胃肠道疾病或其他可能影响SIM0270吸收的吸收不良的证据。

调查的第一阶段部分包括剂量递增和dose-expansion评估检查政府的单药SIM0270.1剂量组(n = 36),患者接受每日一次的SIM0270剂量300毫克(n = 6), 200毫克(n = 5), 120毫克(n = 17), 90毫克(n = 6), 60毫克(n = 15), 30毫克(n = 4),或10毫克剂量(n = 4)。后来优化扩张包括60毫克,每日120毫克。

剂量扩大队列(n = 80)计划招募患者接受选定的RP2D治疗。在研究的剂量扩大阶段，队列S1将根据RECIST v1.1标准招募可测量病变的患者，队列S2将根据神经肿瘤学脑转移标准的反应评估招募可测量病变的患者。截至2023年8月28日数据截止，57例患者在剂量递增和剂量优化部分接受了至少1剂SIM0270单药治疗。

该试验的主要终点是MTD、RP2D和dlt的测定不良反应(ae)的评价、SIM0270的Cmax、Tmax、SIM0270血浆浓度曲线下面积、临床获益率(CBR)、疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期、进展时间、缓解时间、总生存期和总缓解率(ORR)均将作为本研究的次要终点。

总体而言，患者的中位年龄为55岁，82%的ECOG表现状态(PS)为1,68%为绝经后1此外，74%和12%的患者分别发生内脏转移和脑转移。分别有23%、40%和37%的患者患有ESR1突变型疾病、ESR1野生型疾病和ESR1状态未知的疾病。可评估的患者既往接受内分泌治疗的中位数为2线，65%的患者既往接受过化疗。先前的内分泌治疗包括芳香酶抑制剂(AIs;89%)， CDK4/6抑制剂(65%)和氟维司汀(Faslodex;63%)。

在200 mg的队列中，患者的中位年龄为54岁，100%的ECOG PS为1,80%为绝经后。此外，80%的患者有内脏转移，没有脑转移。分别有20%、60%和20%的患者患有ESR1突变型疾病、ESR1野生型疾病和ESR1状态未知的疾病。患者既往接受内分泌治疗的中位数为2线，40%的患者既往接受过化疗。先前的内分泌治疗包括AIs (100%)， CDK4/6抑制剂(60%)和氟维司汀(40%)。

在60 mg队列中，患者的中位年龄为56岁，87%的ECOG PS为1,67%为绝经后。此外，73%和13%的患者分别发生内脏转移和脑转移。分别有33%、40%和27%的患者患有ESR1突变型疾病、ESR1野生型疾病和ESR1状态未知的疾病。患者既往接受内分泌治疗的中位数为2线，60%的患者既往接受化疗。先前的内分泌治疗包括AIs (93%)， CDK4/6抑制剂(80%)和氟维司汀(73%)。

值得注意的是，在7例脑转移患者中，没有一例因脑转移进展而停止治疗。

大多数与SIM0270相关的治疗突发ae (teae)为1/2级。在总人口(n = 57)中，报告最多的TEAE是窦性心动过缓(58%)。79%的窦性心动过缓病例为1级无症状。其他常见teae包括贫血(42%)、虚弱(39%)、高甘油三酯血症(30%)、低白蛋白血症(28%)、食欲下降(26%)、QT心电图(ECG)延长(26%)、头晕(25%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高;23%)，低胆固醇血症(23%)，尿路感染(21%)和白细胞计数减少(21%)。

在300mg、200mg、120mg、90mg、60mg、30mg和10mg组中，最常见的teae是窦性心动过缓(67%;60%;53%;50%;67%;50%;50%)，贫血(50%;80%;29%;33%;33%;25%;100%)，虚弱(50%;60%;41%;17%;33%;0%;75%)，高甘油三酯血症(50%;20%;24%;17%;40%;25%;25%)，低白蛋白血症(33%;60%;18%;17%;7%;50%;100%)，食欲下降(33%;20%;35%;0%;33%;0%;25%)，心电图QT间期延长(67%;20%;18%;17%;27%;25%;25%)，头晕(67%;20%;35%;17%;7%;0%;25%)， AST升高(50%;0%;6%;17%;13%;50%;100%)，低胆固醇血症(0%;20%;6%;67%;27%;0%;75%)，尿路感染(17%);20%;18%;50%;13%;0%;50%)，白细胞计数下降(17%;40%;29%;17%;13%;25%;0%)。

在50例根据RECIST v1.1标准可评估反应的患者中，4例达到部分缓解(PR)，包括1例在30mg, 120mg和200mg时分别确诊为PR, 1例在120mg时未确诊为PR的内脏疾病患者。两名获得确认PR的患者有ESR1突变，其中1名患者也患有内脏疾病，并且先前接受过氟维司汀和CDK4/6抑制剂。ORR为8%。21例患者病情稳定，21例病情进展。

在可评估CBR的患者(n = 40)中，CBR为25% (n = 10)。

“我们期待在未来分享更全面的数据，特别是关于内分泌抵抗人群和脑转移患者的数据，”张总结道。

SIM0270 60mg剂量的试验招募正在进行中。该试验的1b期部分正在同时研究SIM0270与palbociclib (Ibrance)或everolimus (Afinitor)联合使用。