出国看病科普受体结构揭示了癌症治疗的新靶点

出国看病科普受体结构揭示了癌症治疗的新靶点

出国看病科普一种称为间变性淋巴瘤激酶（ALK）的分子是几种癌症的驱动因素，包括小儿神经母细胞瘤，B细胞淋巴瘤和肌成纤维细胞肿瘤。但多年来，关于这种分子的许多信息——它在体内的作用，哪些分子与它相互作用，它看起来像什么——一直未知，限制了针对它进行治疗的努力。

出国看病科普获悉现在，耶鲁大学领导的两项研究于11月24日发表在《自然》杂志上，揭示了这种分子的结构，为癌症治疗的发展开辟了新的道路。

出国看病科普ALK分子是一种受体-一种位于细胞膜中的蛋白质，并对与其结合的其他分子做出反应-主要存在于大脑和中枢神经系统中。几十年来，它被描述为"孤儿受体"，因为它的配体-或与它结合并激活它的物质-在耶鲁大学研究人员于2015年解决这一谜团之前一直未知。这一发现是朝着理解这种受体及其在人体中的作用迈出的重要一步。

研究人员说，揭示其结构代表了另一个飞跃。

"为了靶向像这样的受体进行治疗，你想知道如何阻断它或刺激它，但除非你知道结构，否则你不能这样做，"威廉·H·普鲁索夫药理学教授、耶鲁大学药理学系主任约瑟夫·施莱辛格（JosephSchlessinger）说。

出国看病科普受体是我们的身体向特定细胞或组织发送信号或信息的方式之一。它们对特定物质作出反应，一旦这些物质附着在受体上，它们就会引起某种作用——受体可以被激活或失活，这种作用将对受体所在的细胞产生影响。

出国看病科普突变对受体的结构及其功能的影响

药理学助理教授DarylKlein是两项新研究中的资深作者。在这项研究中，他和他在耶鲁大学癌症生物学研究所的同事使用X射线晶体学来可视化ALK与其他分子结合的部分，使他们能够看到它的结构。

事实证明，这种结构是非常不寻常的-这是人类蛋白质中从未见过的关键部分。"这真的，真的，令人惊讶，"克莱因说。

意想不到的区域由甘氨酸链组成，甘氨酸是一种氨基酸，或蛋白质的构建块。该区域是受体中极其刚性和稳定性的部分，在细胞膜内ALK的整体定位中起着关键作用。Klein说，受体这一部分的突变与癌症有关，了解这些突变对受体的结构及其功能的影响对于了解它们如何导致癌症至关重要。

由博士后研究员TongqingLi和高级研究科学家StevenStayrook领导的Klein的研究团队能够观察到ALK与其配体结合后如何激活。具体来说，他们发现两个配体结合的ALK受体聚集在一起，每个受体都抓住另一个的另一侧。两个分子的这种连接被称为二聚体，一旦两个ALK分子形成二聚体，受体就会被激活。

使用单颗粒冷冻电子显微镜（cryo-EM），由WilliamH.Prusoff教授兼药理学系主任兼两项研究的合着者JosephSchlessinger领导的研究小组揭示了ALK分子的原子细节以及它如何被其天然配体激活。该图像说明了二聚ALK配体或单体ALK配体（绿色）如何诱导和稳定ALK（橙色）二聚化和活化的形成。

Klein说，这一发现将研究人员引向了他们的下一个问题："当受体处于打开状态但不应该被激活时，我们如何使受体失活，就像癌症发展时一样？"

使用已知与ALK相互作用的两种抗体，Klein和他的团队能够做到这一点，观察由纽黑文公司CelldexTherapeutics提供的抗体如何能够破坏ALK的功能。一个阻止配体与ALK结合，而另一个阻止两个ALK受体结合并激活。

这些信息将为开发癌症治疗方法提供强有力的见解，Klein说。事实上，他的团队正在努力利用这种结构来创造新的治疗方法。"我们现在确切地知道我们想要瞄准什么来防止激活，"他说。

由Schlessinger的实验室和St.Jude儿童研究医院的研究人员共同领导的另一项研究使用了其他方法来评估ALK的结构。通过X射线晶体学，低温电子显微镜和核磁共振光谱，研究人员揭示了ALK的原子细节以及它如何被其天然配体激活。

通过这些技术，研究小组得出了与Klein相同的结论-ALK具有不寻常的结构，具有在同一家族的其他受体中看不到的独特特征。甚至它在细胞膜内的位置也从其他受体中脱颖而出。

"受体位于细胞表面。它不像大多数受体那样垂直于细胞，"Schlessinger说。

他说，这种定位导致配体同时与受体和细胞表面相互作用。"这在任何配体-受体相互作用中都从未见过，"他说。

有了对ALK结构的了解，Schlessinger现在正在研究另一块拼图-它的配体。"我们对它的工作原理一无所知，"他说。"但就像它的受体一样，它也可以在癌症中发挥作用。它还可能在代谢疾病以及这些过程如何连接中发挥作用。

除了开发治疗方法外，Klein的团队还致力于了解ALK突变如何导致癌症。他们正在解决一个导致他首先研究ALK的问题-为什么它的配体在脊椎动物和无脊椎动物中不一样。

"为什么无脊椎动物和脊椎动物中会有不同的配体，而受体本身基本上是相同的？脊椎动物从头开始一定有巨大的进化压力-我认为这就是很多故事将要发生的事情，"克莱因说。"答案会揭示一些非常有趣的东西。