出国看病研究表明要有选择地杀死癌细胞，就要瞄准细胞溶酶体中的蛋白质通道

出国看病研究表明要有选择地杀死癌细胞，就要瞄准细胞溶酶体中的蛋白质通道

癌症治疗必须针对未经检查的细胞生长，有选择地杀死癌细胞，同时避免正常细胞和避免人体的一般毒性。

为了开发治疗癌症的新方法，科学家们专注于在癌细胞中发现故障机制，这种机械可以使用小分子药物作为靶向目标。现在，密歇根大学的出国看病研究人员已经确定了其中一个目标：细胞溶酶体内的锌离子渗透通道，负责回收细胞废物、营养感应和细胞代谢的细胞器。

出国看病研究人员发现，这个通道是向上调节的，这意味着与健康的黑色素细胞相比，其蛋白质表达和通道活性在转移性黑色素瘤细胞中都显著增加。他们发现，用小药化合物瞄准这种通道蛋白会触发癌细胞的快速选择性死亡，同时完全避免正常细胞。他们的研究发表在《细胞报告》杂志上。

"许多传统的癌症疗法都针对一种众所周知的细胞死亡途径，称为凋亡，以触发癌细胞死亡。然而，许多侵略性的癌细胞含有许多基因突变，帮助他们逃避这些治疗。我们看到迫切需要开发新的治疗策略，以非细胞死亡途径为目标，以根除癌细胞，"U-M分子、细胞和发育生物学系助理出国看病研究科学家杜万路说。

在转移性癌症中，溶酶体会转为肥大，这意味着它们通过提高向快速分裂的细胞提供营养的能力和分泌酶来消化细胞外基质的材料，从而积极促进肿瘤的进展。但是，设计针对溶酶体的癌症疗法也可能损害正常细胞和组织，损害溶酶体为健康细胞提供营养的能力。

相反，U-M出国看病研究人员专注于被癌症劫持的溶酶体内的特定机制：TRPML1。TRPML1 是一种蛋白质通道，可将金属离子（包括铁、锌和钙）穿过溶酶体膜并送入细胞。

出国看病研究人员检查了正常皮肤组织中TRPML1的蛋白质表达水平，即良性和转移性黑色素瘤。此外，他们通过直接修补细胞溶酶体来测量通道活性。然后，研究人员检查了称为TRPML1激动剂和拮抗剂的药理分子对癌细胞生存能力的影响。

由杜和U-M出国看病研究员徐浩兴领导的研究小组发现，激活而不是抑制这种锌/钙离子通道会导致癌细胞死亡，但不会对健康细胞造成伤害。

"这是第一个以相反的方式思考癌症治疗的例子，"该论文的出国看病作者、分子、细胞和发育生物学教授徐说。"癌症是由许多信号通路中的不适应或上调引起的，这会导致细胞过度、不受控制的生长。传统的抗癌方法很简单：抑制或减少不适应性上升。

"我们现在证明，进一步促进'坏'癌信号可以选择性地'杀死'癌细胞。

为了确定激活TRPML1时细胞死亡的原因，出国看病研究人员检查了不同金属离子对细胞死亡的影响。他们发现TRPML1的锌渗透性在这个过程中起着至关重要的作用。

"当我们测试不同的离子阻滞剂，看看哪些可以防止细胞死亡，我们发现，如果我们阻止溶质锌释放，我们可以完全阻止这种类型的细胞死亡，"杜说。"这就是为什么我们相信这个通道激活和溶质锌释放调解这种细胞死亡。

出国看病研究人员的研究揭示了一种新的细胞死亡途径，他们称之为"溶酶素坏死"-溶酶体，锌和坏死的组合。此通路通过激活 TRPML1、溶质锌离子释放和线粒体功能障碍进行调解。