肉瘤诊疗新进展

肉瘤诊疗新进展

前面的公众号文章我们介绍了肉瘤是一种影响身体结缔组织的罕见恶性肿瘤，发生于肌肉、骨骼、神经、血管和脂肪等。

大约一半的肉瘤可以通过目前的治疗—单独手术或手术、化疗和放疗的组合，达到治愈。但另一半患者由于对治疗不够敏感，无法有效控制肿瘤生长进而扩散到全身，发展为晚期疾病，生存前景不佳。

肉瘤比较罕见，世界上只有几个大型的癌症中心有专业的完整团队，从发生机制研究，到改良现有治疗手段，再到研发新药并开展临床试验等都是肉瘤领域的先驱。

目前，肉瘤的新兴治疗手段集中在两个主要方面

针对基因变异的靶向治疗

从发生机制来看，肉瘤的基因变异种类繁多，不同的组织学亚型都可能有特定的基因异常，很难有对所有亚型都有效的单一治疗方法。而基于各种亚型特定特征的靶向治疗更有临床价值， 个别肉瘤亚型已经有批准或正在临床试验阶段的药物。

美国食品和药物管理局 (FDA)批准的药物

1. Gleevec（伊马替尼)- KIT 或血小板来源的生长因子受体alpha( PDGFRA) 基因突变的胃肠道间质瘤 (GIST)
2. Avapritinib (Ayvakit， 阿伐替尼)-PDGFRA 18号外显子突变的GIST
3. Tazemetostat (Tazverik, 他泽司他) -某些上皮样肉瘤（Epithelioid sarcoma，ES）

胃肠间质肿瘤（GIST）

GIST 可以出现在胃肠道的任何地方，但最常见于胃或小肠，多由KIT 或 PDGFRA 基因突变引起。大多数 KIT 和许多 PDGFRA 突变驱动的 GIST 对分子靶向药物伊马替尼的治疗有反应。

然而，PDGFRA 18 号外显子突变， 包括常见的D842V，对伊马替尼没有反应。这类患者的中位无进展生存期仅为 2.8 个月，而其它PDGFRA 突变为 28.5 个月。

阿伐替尼也是分子靶向治疗药物，用于治疗由 PDGFRA 外显子 18 突变（包括 D842V ）引起的不可手术切除或转移性 GIST 的成人。该药的批准基于 I 期 NAVIGATOR 临床试验的结果，89% 的患者肿瘤部分或完全缩小。

上皮样肉瘤（ES）

上皮样肉瘤是软组织肉瘤中比较罕见的一种，仅占不到1%，好发于四肢皮下软组织。 在转移之前, 手术切除是主要的治疗手段, 也可进行化疗和放疗。 但ES极易发生转移, 即使经过积极治疗仍可能发生局部或区间转移, 约50%的患者在诊断时就已经有转移。 一旦转移，死亡率会很高。

FDA于2020年初通过加速审批 (Accelerated Approval) 批准新药Tazverik用于成人和16岁及以上的青少年患者治疗转移性或局部晚期无法手术完整切除的ES。

靶向治疗临床试验

1. Ivosidenib (Tibsovo®)- IDH1 突变，见于大约三分之一的软骨肉瘤
2. Ripretinib (QinlockTM) 和 binimetinib (Mektovi®) 组合- NF1 缺陷型恶性周围神经鞘瘤 (MPNST)
3. 索拉非尼 (Sorefenib, Nexavar) 治疗硬纤维瘤。 Sorefenib 是一种酪氨酸激酶抑制剂，目前用于治疗肝癌、甲状腺癌和肾癌。在临床试验中服用索拉非尼的硬纤维瘤患者中，87% 的疾病停止了 1 年以上。

免疫治疗

免疫检查点抑制剂：通过阻断PD-1、PD-L1、CTLA-4、OX40、LAG3 和 TIM3等免疫检查点来增强人体的免疫反应，使具有自然杀伤能力的免疫细胞发挥更好的作用， 在治疗某些侵袭性肉瘤中展示出一定应用前景。这类药物能更有效地对抗“热”肿瘤—那些周围已经有很多免疫细胞的肿瘤。但肉瘤往往是“冷”肿瘤。肿瘤中缺乏炎性反应，如果能以某种方式扰乱肿瘤并刺激炎症，免疫疗法可能会更有效。

一项 II 期临床试验将免疫检查点抑制剂（PD-L1）派姆单抗 (Keytruda®)与孤立肢体输注相结合来治疗某些类型的肉瘤，包括粘液纤维肉瘤、未分化多形性肉瘤和肺泡软部肉瘤。在肿瘤生长的肢体部位输注高剂量化疗药物，并用止血带防止药物到达身体的其它部位。这样肿瘤内会有炎症形成，更容易被免疫细胞发现并攻击。

使用免疫检查点抑制剂治疗前有必要评估预测治疗反应的特定生物标志物，包括 PD-L1 表达、TMB（肿瘤突变负荷）、MSI（微卫星不稳定性）来识别可能获益的患者。由于肉瘤的高度异质性，预测性生物标志物的识别具有挑战性和复杂性，例如，脂肪肉瘤中PD-L1 表达率在不同研究中差异很大，从1.6%到41%。PD-L1 表达在骨肉瘤中为 36%，滑膜肉瘤中为 75%，去分化软骨肉瘤中为 75%，而在分化良好的软骨肉瘤中为 0%。然而，PD-L1 表达是否能预测肉瘤的治疗结果仍无定论。因此PD-L1表达可以与TMB及MSI结合，提升预测效应。

冷肿瘤加热：将修饰病毒T-VEC 注射到肿瘤中，导致肿瘤细胞死亡并将肿瘤细胞碎片释放到血液中，使得免疫系统更容易找到肿瘤并对存在肿瘤的身体其它部位发挥作用。

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法：通过获取患者的免疫细胞，对其进行修饰、扩增并重新引入体内，识别和消除肿瘤细胞。CAR-T治疗在血液肿瘤方面已经取得了显著成效，如我们前面公众号文章介绍的浆细胞淋巴瘤。这种治疗也可以用于肉瘤，如滑膜肉瘤和粘液圆形细胞脂肪肉瘤。使用表达 HER2 特异性 CAR 的自体 T 细胞的 I 期临床试验表明，晚期 HER2 阳性儿童和成人肉瘤患者的早期效果令人鼓舞（NCT00902044），一名患有晚期横纹肌肉瘤的儿童在 12 个月内完全缓解，复发后再次接受 CAR-T 细胞治疗，新的完全缓解持续了 17 个月；一名年轻的骨肉瘤肺转移患者在 32 个月内完全缓解。

T细胞疗法：应用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）来治疗。通过收集、激活和扩增 TIL，随后将大量这些激活和扩增的 T 细胞重新注入患者体内，诱导有效的抗肿瘤反应。在肉瘤中，关于 TIL 的主要数据涉及它们作为预测和预后生物标志物的作用。几项临床试验报告表明，大约 35% 的肉瘤患者存在 TIL ， 包括GIST、软组织肉瘤、上皮样肉瘤、骨肉瘤和子宫肉瘤。TIL 的存在增加了总生存期，但TIL的作用和作为免疫治疗反应预测标志物的潜在价值尚不完全清楚 。

其它免疫疗法还有正在研究的针对特定肉瘤蛋白或其它分子的疫苗。

除了这些新兴的治疗手段，改善化疗药物输送也对肉瘤的疗效有所帮助。

脂质体：一些化疗药物被纳入称为脂质体的脂肪分子中，以改善药物在患者体内的吸收和分布。

蛋白螯合：化疗药物附着在能与肿瘤细胞表面的特定标记物靶向结合的蛋白质（抗体）上，将化疗药传递到肿瘤细胞而不是正常细胞中，这可以提升有效性并减少副作用。

肉瘤治疗的前景

为了达到更好的治愈率，针对肉瘤染色体序列改变的新药也在不断尝试中，旨在从肉瘤的发生发展机制上起到对肿瘤的抑制作用。

未来肉瘤的诊断治疗，可能先通过基因检测寻找异常的染色体易位，为肿瘤提供分子标签，或独特的遗传“指纹”；再通过基因编辑技术，敲除或修复这些异常，达到治疗效果。另外，基因编辑对有遗传性的致癌突变的肉瘤也可以进行预防，从根本上去除肿瘤发生的危险因素。