诺贝尔医学奖颁给基础研究?其实临床早有应用!

  • 2019-10-09 17:00:00

北京时间10月7日17时30分,瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布,2019年诺贝尔生理学或医学奖授予William G. Kaelin Jr.Peter J. RatcliffeGregg L. Semenza,以表彰3位科学家揭示了生命中重要的氧气适应机制,为我们了解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础,也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。 


氧感应机制到底是咋肥四?


缺氧的一个关键生理反应是促红细胞生成素(EPO)水平的升高,促红细胞生成素会增加红细胞的生成。激素控制红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知,但是,氧气水平是如何调控这一过程的仍是一个谜。


Gregg Semenza发现了一种蛋白质复合物,它以一种依赖氧的方式与DNA片段结合。他称这种复合物为缺氧诱导因子(HIF)。低氧诱导因子包含两种不同的DNA结合蛋白(即转录因子),分别为HIF-1α和ARNT。

当氧含量高时,细胞内HIF-1α很少。然而,当氧含量很低时,HIF-1α便会增多,以便它进入细胞核并与特定的DNA片段结合,从而调节EPO基因以及其他基因。


既往研究发现,在正常氧环境下,有个名叫泛素的小肽链会悄悄融入HIF-1α蛋白中,而泛素是蛋白酶体降解蛋白质的标记,蛋白酶体一侦察便发现了HIF-1α,并将其迅速分解。那么问题来了,为啥缺氧了就没‘人’管管这个HIF-1α了呢?

答案来自一个意想不到的方向。大约在Semenza和Ratcliffe研究EPO基因调控的同时,癌症研究者William Kaelin, Jr.正在研究一种遗传综合征——VHL病。他发现,缺乏VHL基因的癌细胞表达异常高水平的缺氧调节基因,但当VHL基因被重新引入癌细胞时,这些缺氧调节基因的表达水平又恢复正常。这是一条重要的线索,表明VHL在某种程度上参与调控了缺氧反应。刚好,还有另外一些研究小组证明,VHL是用泛素标记蛋白质的复合物的一部分,最终该复合物会被蛋白酶体发现并降解。


可是这关氧气什么事呢?

原来,氧气是VHL和HIF-1α的牵线红人


学术的理解是这样的…… 


感性的理解是这样的…… 

氧气充足的时候 



缺氧的时候 


于是



总结一下

当细胞处于缺氧状态时,VHL无法与“被泛素捆绑”的HIF-1α结合形成复合物,于是蛋白酶体无法降解HIF-1α,导致细胞内的HIF-1α增多。这些HIF-1α进入细胞核内与调节EPO的DNA结合,使得EPO表达升高,EPO刺激红细胞增殖,作为运输氧气的“小推车”,红细胞多了,慢慢体内携氧量也就正常了。 


氧感应机制有啥用?


氧感应允许细胞适应低氧水平的新陈代谢:例如,在我们的肌肉中,在剧烈运动时。氧气感应控制的适应过程的其他例子包括新血管的生成和红细胞的产生。我们的免疫系统和许多其他生理功能也被氧感应机制微调。在胎儿发育过程中,氧感应机制对控制正常血管的形成和胎盘的发育至关重要。

氧感应也是许多疾病的核心。


例如,慢性肾功能衰竭患者常因EPO表达减少而导致严重贫血。随着氧气感知通路的发现,科学家想到,如果能开发药物激活细胞对缺氧的反应,就可能刺激机体产生更多红细胞,或者血管生长,从而提高体内的携氧量,改善贫血症状。去年在中国上市的罗沙司他,就具有这样的功效,它获批用于治疗慢性肾病引起的贫血。


此外,氧调节机制在癌症中也发挥着重要作用。癌症细胞生长很快,当一个癌细胞增殖为成千上万的癌细胞而成团时,就形成了所谓的肿瘤。这时,肿瘤内部的氧气和养分都供应不足,所以癌细胞经常长期处在缺氧状态,这会激活“细胞缺氧反应”,一方面刺激新血管生成,为生长供应能量,另一方面调节生长信号,使自身适应缺氧环境。所以,氧感应机制中的HIF就对肿瘤的生长起到了至关重要的作用。


科学家想到,如果抑制HIF,就可能削弱癌细胞对低氧的适应性,从而“憋死”癌细胞。这就带来了另一类新药:低氧诱导因子抑制剂。今年5月,默沙东公司花22亿美元收购了一个叫Peleton的生物技术公司,主要就是为了一个名为PT2977的靶向药,该药能特异地抑制低氧诱导因子(HIF2a)。目前该药正在进行2期临床试验,用于治疗透明细胞肾癌。


值得一提的是,三位获奖者中,有两位来自MORE Health爱医传递的签约医院——丹娜法伯癌症研究所和约翰霍普金斯医院。MORE Health爱医传递一直坚守的信念就是:在患者需要的时候,为其链接国际最顶尖的医院、医生、医疗服务。让我们一起期待这项基础研究更加广阔的应用前景!

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