血管缺陷似乎是帕金森病进展的基础

血管缺陷似乎是帕金森病进展的基础

在帕金森病的亚斯坦丁亚尼格拉中，阿尔法-核素的免疫化学显示内脏Lewy-body的阳性染色（棕色）。

乔治敦大学医学中心的出国看病研究人员在一项意外的发现中发现了中度严重帕金森病患者的血管缺陷。这一发现有助于解释同一研究的早期结果，即药物尼洛蒂尼能够长期阻止运动和非运动（认知和生活质量）的下降。

出国看病研究人员说，他们在2021年11月12日发表在《神经学遗传学》杂志上的一项研究中详细阐述了他们的发现，表明血管壁称为血脑屏障，通常作为保护大脑免受毒素侵害以及允许营养物质传递来滋养毒素的关键过滤器，在一些帕金森氏症患者中不能正常工作： 它禁止毒素离开大脑，并抑制葡萄糖等营养物质进入。也许更有害的是，功能失调的屏障允许来自身体的炎症细胞和分子进入并损害大脑。

这项出国看病研究是首次使用这种先进基因组学的纵向研究，现在为研究人员提供了治疗帕金森病的新靶点， 该研究的高级作者、医学中心转化神经治疗项目主任查贝尔·穆萨博士说。

这一新发现来自第二阶段临床试验的第二部分，该临床试验以75名帕金森氏症患者的脑脊液下一代全基因组测序为特色，在治疗前后使用改用的白血病药物尼洛蒂尼布或安慰剂。

这项出国看病研究持续了27个月：最初的试验是双盲的，患者被随机化为安慰剂，或150毫克或300毫克尼洛蒂尼布12个月。病人患有严重的帕金森病：所有治疗的最佳护理标准和许多（30%）也使用了最复杂的治疗可能，如深脑刺激。研究的第二部分采用了自适应设计，所有参与者在重新随机化前有3个月的药物洗涤期，再加12个月，达到150毫克或300毫克。27个月后，尼洛蒂尼布被发现是安全的，接受尼洛蒂尼的患者表现出多巴胺的剂量依赖性增加，多巴胺是神经元破坏造成的化学物质。

穆萨说："在服用300毫克高剂量的患者中，尼洛蒂尼布似乎停止了运动和非运动下降。这项研究的临床结果发表在2021年3月的《运动障碍》杂志上。

这项出国看病研究的当前部分刚刚发表，通过表观基因组学检查了患者的脑脊液，这是对全球基因表达状态的系统分析，与持续的临床结果相关。新的分析有助于解释临床发现。

尼洛蒂尼布灭活了一种蛋白质（DDR1），这种蛋白质正在破坏血脑屏障正常运作的能力。当DDR1被抑制时，分子进出大脑过滤器的正常运输恢复，炎症下降到多巴胺，疾病过程耗尽的神经递质，再次产生。

穆萨和他的团队长期以来一直在研究尼洛蒂尼布（塔西尼亚）对神经退化的影响，包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。该药物于2007年被批准用于慢性骨髓性白血病（CML），但穆萨认为，其作用机制可以帮助大脑破坏神经退行性疾病患者大脑中形成的毒素。

穆萨解释道："尼洛蒂尼不仅能翻转大脑的垃圾处理系统，消除有害的有毒蛋白质，而且似乎还能修复血脑屏障，让这种有毒废物离开大脑，让营养物质进入大脑。帕金森病通常被认为涉及线粒体或能量不足，这些缺电可能是由环境毒素或有毒蛋白质积累引起的：它从来没有被确定为血管疾病。

穆萨说："据我们所知，这是第一次出国看病研究表明，人体的血脑屏障有可能为帕金森病的治疗提供靶点。"还有很多工作要做，但仅仅知道患者的大脑血管系统在疾病进展中起着重要作用，是一个非常有希望的发现。