宗尔替尼在her2突变的NSCLC中显示活性和可接受的安全性

宗尔替尼在her2突变的NSCLC中显示活性和可接受的安全性

根据BEAMION lung -1试验(NCT04886804)在2023年世界肺癌大会(WCLC)上公布的结果，在接受宗厄替尼(BI 1810631)治疗her2突变的非小细胞肺癌的患者中，初步疗效令人鼓舞，安全性可接受，研究人员将继续进行120 mg和240 mg日剂量的1b期评估。

数据显示，在2023年7月17日的数据截止日期，最大耐受剂量(MTD)尚未达到。治疗中剂量限制性毒性(dlt)包括2级水肿(n = 1;60毫克，每日两次);2级腹泻(n = 1;150毫克，每日两次);3级血小板计数下降(n = 1;360毫克，每日一次);3级丙氨酸转氨酶(ALT)升高，2级血胆红素升高，2级天冬氨酸转氨酶(AST)升高(n = 1;180毫克，每日一次)。

“在1a期试验中，Zongertinib在各种HER2异常肿瘤中显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，在1b期试验中，在HER2 TKD突变的非小细胞肺癌患者中观察到非常有希望的初步疗效结果，”该研究的主要作者、国立癌症中心医院副主任、日本东京实验治疗科主任Noboru Yamamoto医学博士在数据展示中说。

许多实体瘤携带HER2突变，其中约一半在TKD中发现。然而，90%的HER2 TKD突变是外显子20插入突变，这些突变对现有的TKIs反应不佳，并且由于野生型EGFR抑制而导致胃肠道和皮肤毒性增加。

Zongertinib是一种新型、共价、野生型EGFR-sparing TKI，可选择性结合HER2 TKD突变，导致较少的不良反应(ae)。该药物正在BEAMION Lung-1治疗HER2 TKD突变(包括外显子20插入)的NSCLC患者中进行研究。

该研究包括1a期剂量递增和1b期扩展队列。在1a期，晚期her2异常实体瘤患者在3周的周期内接受每日两次剂量的zongertinib，剂量范围为15mg至150mg (n = ~36)或每日一次剂量的zongertinib，剂量范围为60mg至360 mg (n = ~30)。1b期剂量扩大被细分为5个队列:预处理HER2 tkd突变的NSCLC(队列1);treatment-naïve, HER2 tkd突变型NSCLC(队列2);非her2 TKD突变的NSCLC(队列3);伴有活动性脑转移的NSCLC(队列4);非小细胞肺癌(NSCLC)先前使用her2定向抗体-药物偶联物治疗(队列5)。

1a期的主要终点是MTD和任何dlt的识别。1b期的主要目标是在所有扩展队列中以客观缓解率(ORR)为特征的疗效。

在1a期，(n = 50)中位年龄为60.5岁(范围31-79)。大多数患者为男性(52.0%)，亚洲人(64.0%)，ECOG表现状态为1(66.0%)，既往接受过2线以上治疗(52.0%)。大多数患者被诊断为非小细胞肺癌(62.0%)，尽管未明确的肺癌(8.0%)、结直肠癌(6.0%)、子宫内膜癌(4.0%)和其他肿瘤(16.0%)也包括在内。鉴定出的HER2畸变包括突变(58.3%)、扩增(80.0%)、过表达(75.0%)和涉及HER2或NRG1的重排(21.0%)。

在该队列中，1例严重的3级ALT升高导致治疗中断。

每日2次(n = 17)和每日1次(n = 33)宗替尼(n = 50)组的总体治疗相关ae (TRAEs)为腹泻(任何级别，40.0%)、AST升高(1/2级，14.0%;≥3级，2.0%)，皮疹(任何级别，14.0%)，ALT升高(1/2级，12.0%;≥3级，6.0%)、甲沟炎(任何级别，10.0%)、皮肤干燥(任何级别，8.0%)和贫血(任何级别，8.0%)。

作者写道:“宗格替尼耐受性良好，egfr介导的不良反应发生率低。”

在整个1a期队列(n = 46)中，ORR为41.3%，均为部分缓解(pr);50.0%患者病情稳定，疾病控制率(DCR)为91.3%。在NSCLC患者中(n = 34)，由所有pr组成的ORR为50.0%;47.1%的患者病情稳定，DCR率为97.1%。

接受治疗周期的中位数为7.5(范围1-24)，62%的患者在数据截止时仍在接受治疗。在11例A775-G776插入YVMA突变的患者中，63.6%的患者达到PR, 27.3%的患者病情稳定，9.1%的患者病情进展。

在1b期(n = 42)，中位患者年龄为62.0岁(范围34-80岁)，大多数患者为女性(52.4%)。66.7%的患者发生了任何级别的trae(分级≥3级，9.5%)，其中最常见的是腹泻(28.6%)，其次是皮疹(21.4%)，AST升高(1/2级，9.5%;≥3级，2.4%)，食欲下降(9.5%)，和语言障碍(9.5%)。

240mg剂量组3例患者出现dlt。在MTD评估期间发生了2例dlt——3级发热性中性粒细胞减少症和4级免疫性血小板减少症。在治疗中，1例患者出现3级ALT和AST升高和4级中性粒细胞计数下降。

一次剂量减少是由于3级发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞计数减少。本队列中不需要因不良反应而停药，尽管有2例患者出现了严重的不良反应，3级ALT/AST升高，4级免疫性血小板减少症和中性粒细胞计数下降。

在数据截止时接受2 - 5个疗程治疗的1b期可评估疗效的患者(n = 23)中，ORR为73.9% (95% CI, 53.5%-87.5%)， DCR为91.3%。与基线相比，目标病变的中位最佳变化百分比为-41.2%。

该试验正在进行中，1b期在欧洲和中东、澳大利亚和亚洲以及北美的国家开放。