肿瘤基因检测MSK-IMPACT

2021-09-08 15:16:54

肿瘤基因检测MSK-IMPACT

MSK-IMPACT的研发及认证

MSK-IMPACT是美国著名的癌症中心— MSK-斯隆—的一个实体瘤检测平台。其研发者是Dr. Michael Berger，在肿瘤遗传学、计算机生物学和高通量测序等领域都非常有造诣的肿瘤遗传学家。之后，又在有CLIA认证（国际权威实验室认证机构）的分子病理实验室经过两年的全方位的优化与验证，于2014年获得所在州—纽约州—卫生局的批准用于临床。2017年又获得FDA (美国食品药品管理局)的上市许可，也是第一个获得此类批准的肿瘤检测大panel。无论是从研发验证角度还是所获得的资质来看，MSK-IMPACT都是具有品质保证的检测项目。

MSK-IMPACT的特色

MSK-IMPACT有几个主要特色

自主研发：使得检测升级、基因数目调整、生信流程改进方面都具备独特优势。在过去几年中，完成了3次大的升级，覆盖的基因数目从2014年纽约州批准时的341基因，到2015-2016年的410基因，到2017年FDA批准时的468基因，之后又增加了新的肿瘤驱动基因、与免疫治疗及克隆性相关的基因到2020年的505基因。MSK-IMPACT是所有FDA批准检测平台中基因覆盖调整最为及时的一个。

肿瘤与正常组织配对检测：一个病人要测两份标本，测序成本的增加显而易见，但MSK斯隆团队在知名分子病理学家Dr. Marc Ladanyi领导下，秉承了检测准确性与病人安全至上的原则，坚持做肿瘤与正常的配对检测。由于大panel二代测序流程复杂，步骤繁多，即使是非常小心谨慎，也难免有小概率的标本混淆及交叉污染。有了正常对照，这样的事件可以通过比对肿瘤与正常对照的分子指纹来识别。MSK-IMPACT的质控环节，在测序前与测序后都有比对，证实两份标本来自同一个病人，才会继续检测流程，杜绝因为标本处理与测序环节中发生错误而导致病人检测结果的不可靠性。正常对照的另外一个好处是可以过滤掉少见的遗传性基因变异及来自白细胞的克隆性造血突变，这两者如果不去除，都会造成肿瘤突变负荷计算的偏差，数值高于真正来自肿瘤细胞的突变数，对免疫治疗的预测产生影响。

MSK斯隆分子病理医生的资质：MSK斯隆的分子病理医生都是医学院毕业（4-5年学习），经过解剖病理和/或实验病理（3-4年）以及分子病理加其它亚专科培训（1-3年），并有一年以上分子病理实践经验的医生。除了约十年的学习与培训经历之外，还需要一年的分子病理经验，才能获得纽约州签发分子病理报告的资质证书。另外，MSK斯隆的分子病理医生都具有纽约和新泽西州的行医执照。这些资质要求都超过了一般的实验室监管机构的要求。

在MSK斯隆, 只有理学博士学位的实验室人员不具备签发MSK-IMPACT报告的资格。这样要求的原因是，MSK斯隆的每一份分子病理报告都要与病人的临床及病理学改变相结合，对肿瘤的诊断和治疗起辅助甚至是决定性作用。在缺乏医学院及病理学培训背景时，很难将分子病理、病理与肿瘤学融汇贯通。分子病理也无法起到病理与肿瘤学之间的桥梁作用。

Manual Review: MSK-IMPACT的报告并不是实验室流水线自动生成的简单结果汇总。MSK斯隆分子病理有美国所有病理科最大的生物信息团队，所有变异都要进行人工复检，去除来自测序质量有瑕疵区域的变异，只保留可信度完全符合要求的基因变异。分子病理医生还要评估检测标本中的肿瘤细胞占比，肿瘤的形态学特征，进一步判断检测结果是否与其它参数关联。有一些略低于结果判断要求，但是有治疗意义的基因拷贝数变化，如ERBB2, FGFR, EGFR等，会在这一环节添加到报告中，提示临床医生肿瘤细胞百分比低可能影响拷贝数，需要做荧光原位杂交（FISH）等进一步检测看是否有扩增。这样就为病人争取更多靶向治疗的机会。

检测结果解读：MSK斯隆有自主的精准肿瘤数据库OncoKB。这个数据库由一组专家团队来维护，会根据FDA批准，NCCN指南，临床试验及发表的科研论文及时更新。数据库与MSK-IMPACT检测平台平行，对检测结果进行相应的标注，提示肿瘤科医生可选择的治疗药物。迄今为止，这个数据库已经收集了将近700个基因的5千6百多种变异，包括了120多种肿瘤的100多种药物。MSK-IMPACT的结果会自动与OncoKB数据库匹配，加以标注后为临床医生提供治疗的指导意见。

检测结果汇总：MSK-IMPACT的所有检测都汇总到cBioPortal。目前，单是MSK斯隆的病例已经达到8万份，而且，每个病例都有临床资料和完整的随访结果。测序结果根据不同的肿瘤类型总结，归纳出几百种肿瘤中按照发生频率排列的基因变异特征及对治疗的反应。这些深入细致的工作为MSK斯隆的临床和科研都奠定了坚实的基础，也为肿瘤的治疗，肿瘤病人的管理提供最直接的佐证。

人工智能：MSK-IMPACT的检测结果与大数据及人工智能相结合，根据肿瘤的基因组变异，设计不同的参数，通过deep learning来训练计算机，建立原发灶未知肿瘤的预测模型。另外，由于MSK斯隆病理近两年已经将累积多年的病理组织切片完成全片扫描，与MSK-IMPACT相对应的切片也全部扫描。人工智能可以将组织学改变、免疫组化表型与基因变异相结合，从多个层面建立关联。最终构建日趋完善的数字化模型，将多组学知识应用到更精准的诊断与治疗临床实践。