宣战KRAS突变,新药“我要灵”究竟灵不灵?

  • 2019-09-20 09:06:55

油头粉面的KRAS


癌细胞一般都有很多基因突变。

但是对于很多突变,科学家也只能当吃瓜群众。

比如KRAS的突变,在四分之一的癌症患者身上都有,但是KRAS这个蛋白一直被认为无法用来做药物的靶点。

 

为什么呢?

你要抓住一个人,一般是抓住他的手,或者是抱住他的腿,很少说抓住他的脸。

因为头是一个球状物,脸比较光滑,比较难下手。

所以,KRAS可以说是相当地油头粉面。

 

突破在哪呢?

Amgen公司的研究人员发现,虽然KRAS像个球,但还是有点小沟,只是小沟有点浅。KRAS也有很多突变,其中的G12C突变有点儿特殊,因为变出来了一个半胱氨酸残基,可以和抑制剂形成共价键,等于是提供了一个锚点让抑制剂化合物依附,这个G12C突变的蛋白就可以成为治疗的靶点了。

 

怎么理解呢? 

比如说那油头粉面的脸确实不好抓住,但若仔细观察,就会发现脸上有口啊,而有了这个G12C突变,相当于是嘴可以张得大一点。所以科研人员的灵感就是等到嘴张开的时候,赶紧塞个东西(抑制剂)进去。(不知道科研人员是不是受到了“王思聪吃热狗”的启发)

KRAS蛋白分子其实处于两种形态中来回变化,真的就像嘴的一张一合。这个靶向药物塞到张开的口里后,嘴就再也合不上了,感觉这个油头粉面的致癌蛋白是被憋死的。

当然,这里说得太简单,做药真的没有那么简单。一般的套路,都是要筛选无穷多的化学分子,找到一个勉勉强强能塞到这个小坑里的;然后做一个晶体结构,确认那个分子真的是塞在嘴里而不是鼻子里;然后再合成更多的化合物,寻找结合更紧密的分子。当然了,最重要的是要在细胞和动物试验中确认抗癌活性,还要确定成药性也没有问题。

Amgen最后选中的药物分子,就叫AMG510!“我要灵!”




宣战KRAS,打破无药魔咒


以上都只是临床前研究。最后治疗癌症到底有没有效果,还需要开展临床试验来验证。

1、AMG510 亮相 ASCO

在今年六月的ASCO大会上,公布了AMG510的早期临床试验数据:10例非小细胞肺癌的患者,在服用了这款新药之后,有5例出现了明显的缓解(肿瘤缩小30%以上),客观缓解率为50%

(2019 ASCO AMG510 NSCLC数据)


2、AMG510 再战 WCLC

这项临床试验一直在进行,最近在西班牙巴塞罗举行的第20届世界肺癌大会(WCLC)上,公布了该试验的最新进展。

AMG510有四个剂量组:180mg、360mg、720mg和960mg,每天口服一次,21天为一个疗程。从WCLC的数据上看,有更多的患者入组进行了治疗,非小细胞肺癌的患者总共有34名,其中23名患者可评估功效,客观缓解率达到了48%,跟之前的结果基本一致。

(2019 WCLC AMG510 NSCLC数据)


在这四个剂量中,960mg 是目标剂量。在之前的结果中,这个剂量获得的客观缓解率最高。目前共有13名可评估的患者接受了960mg剂量的治疗,共7名患者获得了部分缓解,客观缓解率为54%

但是,从治疗效果上看,接受320mg 剂量的一个患者获得的缓解效果最好,肺部原位病灶获得了完全缓解,因为不能排除淋巴和骨转移,才记录为部分缓解。关键在于,该患者如今仍处于缓解中,缓解时间已经超过半年

(2019 WCLC AMG510 NSCLC数据)


万能是假的,突破是真的


大家可能注意到,即便在治疗过程中达到了缓解,目标剂量组还是有两个患者后续出现了病情进展,并且去世了。所以AMG510并不是一个万能的神药。

需要指出的是,参加这个临床试验的患者,都是晚期患者,而且之前已经接受过很多种治疗,可以说是已经达到目前医学的极限了。

如今AMG510治疗后能达到~50%客观缓解率,说明有希望突破这个极限。而且从目前1期临床的结果来看,AMG510的副作用也很小,即便是最高剂量组也没有出现严重的不良反应。

如今AMG510已经获得美国FDA“快速通道”的通行证,如果后续的临床试验结果能够确认疗效,将会得到加速批准。

AMG510的治疗也不限于肺癌,我们还会继续关注和报道AMG510的临床进展。

希望已经出现缓解的患者,缓解得更持久一些。

当然,AMG510也应该只是一个开始,希望后面会有效果更好的药,让KRAS突变所导致的癌症彻底滚蛋。


参考文献

1. Bethany Halford. Amgen unveils its KRasinhibitor in human clinical trialsChemical & Engineering news. Vol 97, issue 14.

2. mirati therapeutics announces dosing of firstpatient in phase 1/2 clinical trial of MRTX849, a novel KRAS G12C inhibitor. 2019.1.15.

3. Wellspring Biosciences Announces Clearance ofIND Application to Initiate Phase 1 Trial of KRAS G12C Mutant InhibitorARS-3248. PR Newswire.  2019.5.16.


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