宣战KRAS突变，新药“我要灵”究竟灵不灵？

油头粉面的KRAS

癌细胞一般都有很多基因突变。

但是对于很多突变，科学家也只能当吃瓜群众。

比如KRAS的突变，在四分之一的癌症患者身上都有，但是KRAS这个蛋白一直被认为无法用来做药物的靶点。

为什么呢？

你要抓住一个人，一般是抓住他的手，或者是抱住他的腿，很少说抓住他的脸。

因为头是一个球状物，脸比较光滑，比较难下手。

所以，KRAS可以说是相当地油头粉面。

突破在哪呢？

Amgen公司的研究人员发现，虽然KRAS像个球，但还是有点小沟，只是小沟有点浅。KRAS也有很多突变，其中的G12C突变有点儿特殊，因为变出来了一个半胱氨酸残基，可以和抑制剂形成共价键，等于是提供了一个锚点让抑制剂化合物依附，这个G12C突变的蛋白就可以成为治疗的靶点了。

怎么理解呢？ 

比如说那油头粉面的脸确实不好抓住，但若仔细观察，就会发现脸上有口啊，而有了这个G12C突变，相当于是嘴可以张得大一点。所以科研人员的灵感就是等到嘴张开的时候，赶紧塞个东西（抑制剂）进去。（不知道科研人员是不是受到了“王思聪吃热狗”的启发）

KRAS蛋白分子其实处于两种形态中来回变化，真的就像嘴的一张一合。这个靶向药物塞到张开的口里后，嘴就再也合不上了，感觉这个油头粉面的致癌蛋白是被憋死的。

当然，这里说得太简单，做药真的没有那么简单。一般的套路，都是要筛选无穷多的化学分子，找到一个勉勉强强能塞到这个小坑里的；然后做一个晶体结构，确认那个分子真的是塞在嘴里而不是鼻子里；然后再合成更多的化合物，寻找结合更紧密的分子。当然了，最重要的是要在细胞和动物试验中确认抗癌活性，还要确定成药性也没有问题。

Amgen最后选中的药物分子，就叫AMG510！“我要灵！”

宣战KRAS，打破无药魔咒

以上都只是临床前研究。最后治疗癌症到底有没有效果，还需要开展临床试验来验证。

1、AMG510 亮相 ASCO

在今年六月的ASCO大会上，公布了AMG510的早期临床试验数据：10例非小细胞肺癌的患者，在服用了这款新药之后，有5例出现了明显的缓解（肿瘤缩小30%以上），客观缓解率为50%！

（2019 ASCO AMG510 NSCLC数据）

2、AMG510 再战 WCLC

这项临床试验一直在进行，最近在西班牙巴塞罗举行的第20届世界肺癌大会（WCLC）上，公布了该试验的最新进展。

AMG510有四个剂量组：180mg、360mg、720mg和960mg，每天口服一次，21天为一个疗程。从WCLC的数据上看，有更多的患者入组进行了治疗，非小细胞肺癌的患者总共有34名，其中23名患者可评估功效，客观缓解率达到了48%，跟之前的结果基本一致。

（2019 WCLC AMG510 NSCLC数据）

在这四个剂量中，960mg 是目标剂量。在之前的结果中，这个剂量获得的客观缓解率最高。目前共有13名可评估的患者接受了960mg剂量的治疗，共7名患者获得了部分缓解，客观缓解率为54％。

但是，从治疗效果上看，接受320mg 剂量的一个患者获得的缓解效果最好，肺部原位病灶获得了完全缓解，因为不能排除淋巴和骨转移，才记录为部分缓解。关键在于，该患者如今仍处于缓解中，缓解时间已经超过半年。

（2019 WCLC AMG510 NSCLC数据）

万能是假的，突破是真的

大家可能注意到，即便在治疗过程中达到了缓解，目标剂量组还是有两个患者后续出现了病情进展，并且去世了。所以AMG510并不是一个万能的神药。

需要指出的是，参加这个临床试验的患者，都是晚期患者，而且之前已经接受过很多种治疗，可以说是已经达到目前医学的极限了。

如今AMG510治疗后能达到～50%的客观缓解率，说明有希望突破这个极限。而且从目前1期临床的结果来看，AMG510的副作用也很小，即便是最高剂量组也没有出现严重的不良反应。

如今AMG510已经获得美国FDA“快速通道”的通行证，如果后续的临床试验结果能够确认疗效，将会得到加速批准。

AMG510的治疗也不限于肺癌，我们还会继续关注和报道AMG510的临床进展。

希望已经出现缓解的患者，缓解得更持久一些。

当然，AMG510也应该只是一个开始，希望后面会有效果更好的药，让KRAS突变所导致的癌症彻底滚蛋。

参考文献

1. Bethany Halford. Amgen unveils its KRasinhibitor in human clinical trialsChemical & Engineering news. Vol 97, issue 14.

2. mirati therapeutics announces dosing of firstpatient in phase 1/2 clinical trial of MRTX849, a novel KRAS G12C inhibitor. 2019.1.15.

3. Wellspring Biosciences Announces Clearance ofIND Application to Initiate Phase 1 Trial of KRAS G12C Mutant InhibitorARS-3248. PR Newswire.  2019.5.16.