新研究揭示了BRCA1突变如何影响女性的癌症易感性

新研究揭示了BRCA1突变如何影响女性的癌症易感性

在发现BRCA1基因突变与乳腺癌和卵巢癌易感性联系起来三十年后，由德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心（UT Health San Antonio）的Mays癌症中心领导的研究已经确定了这些突变的很大一部分导致女性癌症的分子机制。

这一发现发表在《分子细胞》杂志上的一篇研究文章中，有望帮助研究人员开发对抗乳腺癌和卵巢癌的药物，并帮助识别患这些癌症风险较高的女性。

这篇文章的标题是“BRCA1-BARD1 E3泛素连接酶活性在同源性导向DNA修复中的关键作用”，主要作者Weixing Zhao博士，生物化学和结构生物学助理教授，Greehey儿童癌症研究所（GCCRI）和UT Health San Antonio的Mays癌症中心。

其他通讯作者包括Sandeep Burma博士，UT Health San Antonio和Mays癌症中心的神经外科教授兼副主席（研究），以及华盛顿大学生物化学教授Rachel E. Klevit博士。其他研究人员来自GCCRI和UT Health San Antonio的生物化学和结构生物学，神经外科，妇产科以及分子医学部门;华盛顿大学;达特茅斯学院;科罗拉多州立大学;和德克萨斯大学西南医学中心。

虽然已经确定BRCA1（乳腺癌基因1）与必需的伴侣基因BARD1（BRCA1相关环域1）一起可以预防癌症，但它究竟如何实现这一目标一直是一个有争议的问题。BRCA1的一项重要功能，即E3连接酶活性，于1999年首次报道，尤其受到关注。

这种活性允许BRCA1通过用“泛素部分”标记这些蛋白质来调节参与DNA修复和其他生物过程的关键蛋白质，泛素部分是指可以附着在我们活细胞内蛋白质上的微小分子标签。这些标签就像小标志，表示这些蛋白质的不同动作。

然而，在2011年，研究人员使用一种特殊设计的BRCA1基因（I26A）变体，被认为缺乏E3连接酶活性，得出结论，这种活性对于BRCA1预防癌症的能力不是必需的。这一结论仍然与以下事实不一致：在患者中观察到的大量BRCA1突变实际上属于BRCA3的E1连接酶结构域。

“这项工作和许多使用相同突变体的后续研究塑造了该领域及其研究十多年，使用BRCA200-I1A突变体发表了26多篇论文，”赵说。“然而，从未报道过关键的验证，表明突变体在生理背景下确实是'连接酶死亡'。

因此，该团队着手产生高度纯化的全长BRCA1-BARD1及其几种已知的细胞底物，使他们能够建立强大的BRCA1-BARD1介导的体外泛素化反应。“这基本上不仅使我们能够最终测试几十年来一直没有受到质疑的基本假设，”赵说，“而且我们还筛选了一堆突变，以找到真正关闭E3连接酶活性的突变。

使用这种方法，研究人员发现，先前研究中使用的突变体被认为缺乏E3连接酶活性，实际上保留了这种活性的强水平，挑战了长期以来认为BRCA1的这种活性不是抑制肿瘤形成所必需的。此外，通过找到一个真正无活性的突变体，他们重新检查了这种活性是否以及如何参与DNA修复和肿瘤抑制。

“对于这种特定的非工作突变体，我们的实验清楚地表明，这种酶在DNA修复的几个阶段至关重要，”赵说。“此外，我们发现BRCA1-BARD1向组蛋白中添加泛素的过程在修复DNA断裂中起着重要作用，进一步加强了我们对BRCA3的E1连接酶活性的结论。

Burma补充说：“我们的研究结果需要重新解释先前涉及BRCA1-I26A突变体的数十项研究，并为我们提供BRCA1肿瘤抑制作用的新视角。