Nature重磅｜癌细胞注意了，我们要堵住你唯一的出路！

一年前（2018年7月）《我不是药神》上映后引发热议，使大众对癌症及“救命药”有了更深入的认识；3个月后著名主持人李咏因癌去世，让大众倍感惋惜。对于癌症这一夺命杀手，几乎家喻户晓，但对于癌症的发病机制，目前尚不明确，这使得癌症治疗困难重重。

科学家和临床医生从未停止过对癌症治疗方法的开发和探索，但遗憾的是，目前不但尚无一种方法能够完全治愈癌症（我们平时所说的癌症治愈，一般指的是患者5年内无复发）。而且，治疗方法本身还存在着一定的缺陷，比如化疗、放疗，在杀伤肿瘤细胞的同时也会损害到正常细胞。

是否有一种方法，可以只杀伤癌细胞而不破坏正常细胞呢？

2019年4月24日刊登于 Nature 的一篇文章，或可为这一治疗理念提供新思路。原文题目为NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplificationand enhancer remodelling。

图/Nature官网

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸引关注

来自美国路德维格癌症研究所的SudhirChowdhry等研究人员关注到一种在代谢过程中，氧化还原反应所必需的小分子辅助因子——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）。NAD携带高能电子，通过氧化型NAD和还原型NAD，促进氧化磷酸化；同时，作为NAD依赖型酶的底物，NAD能够将细胞代谢与表观遗传调控和DNA损伤修复联系起来。

NAD在哺乳动物的正常细胞中有三条合成途径：

• 从色氨酸（Tryptophan）开始的从头合成途径

• 从烟酸（NA）开始的Preiss–Handler（PH）途径

• 烟酰胺(NM)或烟酰胺核苷（NR）的补救合成途径

图1 NAD在哺乳动物正常细胞中的三条合成途径

NAD在癌细胞中的合成途径特殊

研究人员分析了19种组织的7000多个肿瘤样本和2600个与之匹配的正常样本（对照样本），结合数学模型，开展广泛的体外（细胞）、体内（裸鼠）研究。

结果发现，NAD在癌细胞中仅有一条合成途径，而不同发病部位的癌症NAD的合成途径不同。如：卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等PH扩增的癌细胞系仅依赖PH途径[限速酶：盐酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）]；而肺癌等非PH扩增的癌细胞系完全依赖于挽救合成途径[限速酶：烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）。

癌症精准治疗新思路

进一步研究发现，PH途径和挽救合成途径的限速酶抑制剂能够使癌细胞内的NAD水平下降，导致完全、持续的肿瘤消退和大量的肿瘤细胞死亡。

与NAD在癌细胞仅一条合成途径不同，正常细胞因能够通过三条合成途径中的任何一条维持细胞内NAD水平，故受到限速酶抑制剂的影响很小。

该研究提示不同发病部位的癌细胞中NAD的合成途径不同，通过阻断这一途径，杀死癌细胞或可成为未来精准肿瘤学消灭癌细胞，且不伤害正常细胞的研究方向，为癌症治疗提供了新的思路。

缩略词

NAD：nicotinamide adenine dinucleotide 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

NAAD：nicotinic acid adenine dinucleotide烟酸腺嘌呤二核苷酸

NA：nicotinic acid 烟酸

QA：quinolinic acid 喹啉酸

QAPRT：quinolinic acid phosphoribosyltransferase 喹啉酸磷酸核糖转移酶

NAMN：nicotinamide adenine dinucleotide nicotinic acid mononucleotide烟酸单核苷酸

NADSYN1：synthetase 1烟酰胺腺嘌呤二核苷酸合成酶1

NM/NAM：nicotinamide 烟酰胺

NR：nicotinamide riboside 烟酰胺核苷

NMN：nicotinamide mononucleotide 烟酰胺单核苷酸

NMNAT：nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶

NAPRT：Nicotinate phosphoribosyltransferase 盐酸磷酸核糖转移酶

NAMPT：nicotinamide phosphoribosyltransferase 烟酰胺磷酸核糖转移酶

参考文献

Sudhir Chowdhry, Ciro Zanca, Utkrisht Rajkumar, et al.NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplification and enhancerremodelling. Nature. 2019; 1-6.