Nature重磅|癌细胞注意了,我们要堵住你唯一的出路!

  • 2019-07-25 17:00:33

一年前(2018年7月)《我不是药神》上映后引发热议,使大众对癌症及“救命药”有了更深入的认识;3个月后著名主持人李咏因癌去世,让大众倍感惋惜。对于癌症这一夺命杀手,几乎家喻户晓,但对于癌症的发病机制,目前尚不明确,这使得癌症治疗困难重重。


科学家和临床医生从未停止过对癌症治疗方法的开发和探索,但遗憾的是,目前不但尚无一种方法能够完全治愈癌症(我们平时所说的癌症治愈,一般指的是患者5年内无复发)。而且,治疗方法本身还存在着一定的缺陷,比如化疗、放疗,在杀伤肿瘤细胞的同时也会损害到正常细胞



是否有一种方法,可以只杀伤癌细胞而不破坏正常细胞呢?


2019年4月24日刊登于 Nature 的一篇文章,或可为这一治疗理念提供新思路。原文题目为NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplificationand enhancer remodelling。


图/Nature官网



烟酰胺腺嘌呤二核苷酸引关注


来自美国路德维格癌症研究所的SudhirChowdhry等研究人员关注到一种在代谢过程中,氧化还原反应所必需的小分子辅助因子——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。NAD携带高能电子,通过氧化型NAD和还原型NAD,促进氧化磷酸化;同时,作为NAD依赖型酶的底物,NAD能够将细胞代谢与表观遗传调控和DNA损伤修复联系起来。


NAD在哺乳动物的正常细胞中有三条合成途径

  • 从色氨酸(Tryptophan)开始的从头合成途径

  • 从烟酸(NA)开始的Preiss–Handler(PH)途径

  • 烟酰胺(NM)或烟酰胺核苷(NR)的补救合成途径


图1 NAD在哺乳动物正常细胞中的三条合成途径



NAD在癌细胞中的合成途径特殊


研究人员分析了19种组织的7000多个肿瘤样本2600个与之匹配的正常样本(对照样本),结合数学模型,开展广泛的体外(细胞)、体内(裸鼠)研究。


结果发现,NAD在癌细胞中仅有一条合成途径,而不同发病部位的癌症NAD的合成途径不同。如:卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等PH扩增的癌细胞系仅依赖PH途径[限速酶:盐酸磷酸核糖转移酶(NAPRT)];而肺癌等非PH扩增的癌细胞系完全依赖于挽救合成途径[限速酶:烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)。



癌症精准治疗新思路


进一步研究发现,PH途径和挽救合成途径的限速酶抑制剂能够使癌细胞内的NAD水平下降,导致完全、持续的肿瘤消退和大量的肿瘤细胞死亡。


与NAD在癌细胞仅一条合成途径不同,正常细胞因能够通过三条合成途径中的任何一条维持细胞内NAD水平,故受到限速酶抑制剂的影响很小。



该研究提示不同发病部位的癌细胞中NAD的合成途径不同,通过阻断这一途径,杀死癌细胞或可成为未来精准肿瘤学消灭癌细胞,且不伤害正常细胞的研究方向,为癌症治疗提供了新的思路。



缩略词

NAD:nicotinamide adenine dinucleotide 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

NAAD:nicotinic acid adenine dinucleotide烟酸腺嘌呤二核苷酸

NA:nicotinic acid 烟酸

QA:quinolinic acid 喹啉酸

QAPRT:quinolinic acid phosphoribosyltransferase 喹啉酸磷酸核糖转移酶

NAMN:nicotinamide adenine dinucleotide nicotinic acid mononucleotide烟酸单核苷酸

NADSYN1:synthetase 1烟酰胺腺嘌呤二核苷酸合成酶1

NM/NAM:nicotinamide 烟酰胺

NR:nicotinamide riboside 烟酰胺核苷

NMN:nicotinamide mononucleotide 烟酰胺单核苷酸

NMNAT:nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶

NAPRT:Nicotinate phosphoribosyltransferase 盐酸磷酸核糖转移酶

NAMPT:nicotinamide phosphoribosyltransferase 烟酰胺磷酸核糖转移酶

 

参考文献

Sudhir Chowdhry, Ciro Zanca, Utkrisht Rajkumar, et al.NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplification and enhancerremodelling. Nature. 2019; 1-6.


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