出国看病资讯新型药物组合激活自然杀伤细胞免疫，破坏癌细胞

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大多数激活免疫系统的皮肤癌药物通过触发免疫细胞（称为T细胞）来攻击肿瘤，但是当T细胞被激活太长时间时，它们会磨损并停止功能。由宾夕法尼亚州立大学医学院科学家领导的一项新研究发现，当T细胞不再起作用时，可以利用另一种类型的免疫细胞 - 自然杀伤细胞来弥补松弛，并且还可以重振T细胞以攻击黑色素瘤肿瘤。该团队已经确定了一种独特的联合药物策略，可以在小鼠中激活这种自然杀伤细胞介导的免疫力。临床上使用单个药物，但不联合使用，并且仍然必须证明该组合对人类有效。——出国看病

“由于多种因素，黑色素瘤患者很难实现长期有效的治疗，其中之一包括T细胞衰竭。随着癌症患者接受药物治疗以增强T细胞介导的免疫力，这种情况会随着时间的推移而发生，“宾夕法尼亚州立大学医学院药理学，病理学，皮肤病学和外科教授Gavin Robertson说。“如果T细胞介导的免疫不再起作用，那么切换到激活自然杀伤细胞介导的免疫的方法可能是一个重大进步。——出国看病

罗伯逊解释说，自然杀伤细胞可能缺乏实体瘤，可能是由于吸引它们进入肿瘤的信号的限制，肿瘤中的一次激活，以及肿瘤中发生的一般免疫抑制微环境。他说，迫切需要能够增加自然杀伤细胞浸润和/或肿瘤活化的疗法。——出国看病

p53被称为“基因组的守护者”，是一类旨在抑制肿瘤发展的蛋白质。然而，黑色素瘤细胞通过产生小鼠双分钟（MDM）蛋白来对抗这种攻击，这些蛋白质阻碍了p53的活性并阻止了该途径的活性。——出国看病

“新兴的证据表明，肿瘤细胞内p53信号传导的恢复可导致自然杀伤细胞浸润和肿瘤活化，”宾夕法尼亚州立大学癌症研究所研究员罗伯逊说。“然而，研究发现，靶向MDM蛋白以恢复p53肿瘤抑制活性的药物往往是有毒的。——出国看病

相反，他说，靶向一组不同的蛋白质 - AKT和WEE1 - 可能是一种潜在的无毒和新颖的方法来增加p53活性。罗伯逊解释说，与MDM蛋白一样，AKT和WEE1在80%的黑色素瘤中都过表达，并且与MDM蛋白一起发挥独特的作用，以防止p53途径活跃。他们发现，靶向AKT和WEE1可以独特地逆转MDM蛋白的作用，以使用MDM抑制剂时不会发生的方式重新激活p53途径。因此，p53途径活化效果更好，没有MDM抑制剂的毒性作用。——出国看病

在6月3日发表在《癌症免疫学研究》杂志上的研究中，罗伯逊和他的同事们测试了两种阿斯利康癌症药物的能力 - capivasertib（AZD5363），已知可抑制AKT，以及阿达沃瑟替布（MK1775），已知可抑制WEE1 - 以征求自然杀伤细胞免疫反应。——出国看病

他们对培养的小鼠黑色素瘤细胞进行了首次实验。该团队将细胞与两种药物的不同浓度一起孵育24小时。之后，他们添加了自然杀伤细胞，后来评估了剩余的健康黑色素瘤细胞的数量。——出国看病

“我们发现，同时抑制AKT和WEE1与capivasertib和adavosertib协同减少黑色素瘤细胞增殖并增加由自然杀伤细胞介导的黑色素瘤细胞死亡，”Robertson说。相比之下，他补充说，单独抑制蛋白质并不能有效地引起自然杀伤细胞反应。——出国看病

该团队在患有黑色素瘤肿瘤的活小鼠中进行了类似的研究，发现与对照组的小鼠相比，药物组合使肿瘤体积减少了约80%。此外，研究人员发现药物组合对动物没有毒性。——出国看病

重要的是，科学家们不仅确定了对黑色素瘤有效的药物，而且还确定了药物作用的具体机制。研究小组发现，这些药物抑制AKT和WEE1，这反过来又导致p53途径活性的恢复，并增加了自然杀伤细胞浸润肿瘤的能力。这是因为药物改变了肿瘤细胞的表面，肿瘤细胞产生了吸引自然杀伤细胞进入肿瘤并在肿瘤中激活它们的因子。——出国看病

“当我们使用这些药物将自然杀伤细胞吸引到肿瘤中时，自然杀伤细胞也会拉入T细胞，然后可以通过另一种称为免疫检查点抑制剂的试剂触发其活性，”罗伯逊说。“使用这种方法，我们能够完全消除小鼠的肿瘤。——出国看病

他指出，“在此之前，药物引发的自然杀伤细胞介导的免疫尚未被研究用于癌症的管理。我们是第一个确定一种有效，无毒的方法，用药物激活这种类型的免疫力，这可能会对癌症治疗产生重大影响。——出国看病