帕博利珠单抗组合在高危 ER+ 乳腺癌中产生显着的 pCR

帕博利珠单抗组合在高危 ER+ 乳腺癌中产生显着的 pCR

根据 3 期 KEYNOTE-756 试验 （NCT03725059） 在关键亚组中提出的 3 期 KEYNOTE-756 试验 的结果，早期、高危、雌激素受体 （ER） 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者在接受帕博利珠单抗 （Keytruda） 联合新辅助化疗，然后辅助帕博利珠单抗和内分泌治疗，在关键亚组中出现病理完全缓解 （pCR） 的改善。2023 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会 （SABCS）。

正如之前在 2023 年 ESMO 大会上报告的那样，在中位随访 33.2 个月（范围，9.7-51.8）时，24.3% 接受帕博利珠单抗治疗的患者 （n = 635） 达到 pCR（定义为 ypT0/Tis 和 ypN0），而接受安慰剂治疗的患者为 15.6% （n = 643），达到了试验的主要终点（∆，8.5; 4.2–12.8;P = .00005）。1,2帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有21.3%和12.8%的患者报告了定义为ypT0和ypN0的pCR（∆，8.3;4.2-12.4），分别在29.4%和18.2%的患者中观察到定义为ypT0/Tis的pCR（∆，11.0;6.5-15.7）。

在 2023 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的亚组分析的新数据显示，当按疾病分期细分时，接受帕博利珠单抗 （n = 399） 的 II 期疾病患者的 pCR 为 25.8%，而安慰剂组为 16.7%（n = 408;∆，9.1;3.5-14.8）。 帕博利珠单抗（n=236）的pCR为21.6%，安慰剂组为13.6%（n=235;∆，8.0;1.1-14.9）。基线时临床淋巴结受累的患者（n=570）的pCR高于安慰剂组（n=582），分别为25.1%和15.8%（∆，9.3;4.6-13.9）。在淋巴结状态阴性的患者组中，接受帕博利珠单抗治疗的患者（n=65）的pCR为16.9%，而安慰剂组为13.1%（n=61;∆，3.8;-9.2-16.7）。

无论地理区域如何，也观察到帕博利珠单抗相对于安慰剂的益处。在中国患者组中，接受帕博利珠单抗（n=88）或安慰剂（n=91）的患者的pCR分别为12.5%和9.9%（∆，2.6;-7.0-12.5）。在东欧患者亚群中，帕博利珠单抗（n=139）和安慰剂（n=130）实现的pCR分别为29.5%和16.2%（∆，13.3;3.3-23.2）。在所有其他国家的患者中，接受免疫治疗的患者（n=408）的pCR为25.0%，而接受安慰剂的患者为16.6%（n=422;∆，8.4;2.9-13.9）。

帕博利珠单抗的益处随着PD-L1表达的增加而增加。在PD-L1联合阳性评分（CPS）小于1的患者组中，帕博利珠单抗（n=153）的pCR为7.2%，安慰剂组为2.6%（n=154;∆，4.5;-0.4-10.1）。在PD-L1 CPS范围为1至9的患者组中，帕博利珠单抗（n=229）和安慰剂（n=230）的pCR分别为15.7%和9.1%（∆，6.4;0.4-12.7）。在PD-L1 CPS为1或更高的患者中，帕博利珠单抗组（n = 482）和安慰剂组（n = 489）的pCR率分别为29.7%和19.6%（∆，9.8;4.4-15.2）。在PD-L1 CPS为10或更高的患者中，帕博利珠单抗组（n=253）的pCR为42.3%，安慰剂组为29.0%（n=259;∆，13.2;4.9-21.4）。最后，在PD-L1表达最高（CPS为20或更高）的患者组中，帕博利珠单抗（n=125）和安慰剂（n=129）的pCR率分别为53.6%和36.4%（∆，17.4;5.1-29.1）。

当通过内质网状态和 PD-L1 表达进行评估时，帕博利珠单抗继续引发比安慰剂更高的 pCR。在PD-L1 CPS为1或更高且ER阳性率低于10%的患者亚组中，帕博利珠单抗组（n=33）的pCR率为57.6%，安慰剂组为33.3%（n=39;∆，24.2;1.0-45.1）。在PD-L1 CPS至少为1且ER阳性率为10%或更高的患者中，接受帕博利珠单抗（n=449）或安慰剂（n=450）的患者，pCR分别为27.6%和18.4%（∆，9.2;3.7-14.6）。在 PD-L1 CPS 小于 1 且 ER 阳性率为 10% 或更高且接受帕博利珠单抗 （n = 152） 的患者组中，pCR 为 7.2%;在接受安慰剂组（n = 150）的患者中，pCR为2.7%（∆，4.6;-0.4-10.2）。

“在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗导致意向治疗 [ITT] 人群中 pCR 在统计学上显着增加，”贝勒大学医学中心乳腺癌研究女性主席、德克萨斯州达拉斯美国肿瘤学德克萨斯肿瘤学乳腺癌研究项目主任 Joyce O'Shaughnessy 医学博士在数据介绍中说。“在淋巴结阳性疾病、较高的PD-L1 CPS阈值和ER低肿瘤（定义为小于10%）的患者中观察到更大的pCR益处。”

KEYNOTE-756 试验纳入了 KEYNOTE-756 试验，其中 T1c 至 T2 疾病且淋巴结 1 至 2 个阳性，或 T3 至 T4 疾病且淋巴结 0 至 2 个阳性。患者需要集中确认 ER 阳性、HER2 阴性、3 级疾病，并且他们不可能接受过先前的治疗。

共有 1278 名参与者被 1：1 随机分配接受 200 mg 的帕博利珠单抗或安慰剂，每 3 周一次，持续 4 个周期，联合紫杉醇每周 80 mg/m2，持续 12 周。随后是 200 mg 的帕博利珠单抗或安慰剂加 60 mg/m2 的阿霉素每 3 周一次或表柔比星 100 mg/m2 每 3 周一次，联合环磷酰胺 600 mg/m2，每 2 或 3 周一次，共 4 个周期。根治性手术后，患者继续接受每 3 周 200 mg 的帕博利珠单抗辅助治疗或安慰剂治疗 6 个月，同时接受长达 10 年的内分泌治疗，如有指征，同时或序贯放疗。

参与者按地理位置分层。东欧患者按 PD-L1 状态（CPS ≥1 vs <1）进行细分，所有其他国家/地区的患者按 PD-L1 状态（CPS ≥1 vs CPS <1）、淋巴结状态（阳性与阴性）、蒽环类药物方案（每 2 周 vs 每 3 周）和 ER 阳性（1% 至 9% vs ≥10%）进行细分。在中国，没有分层因素。

该试验的双重主要终点是 ITT 人群根治性手术时根据当地病理学家评估的 pCR 和研究者评估的 ITT 人群中的无事件生存期 （EFS）。次要终点包括通过替代定义（ypT0、ypN0 和 ypT0/Tis）评估 pCR;总生存期（OS）;PD-L1 CPS 为 1 或更高的患者亚组的 pCR、EFS 和 OS;和安全。残余癌症负担评估可作为探索性的终点。

“总阿尔法是 2.5%，单侧，在 2 个主要端点之间分配，”O'Shaughnessy 解释道。“预先指定的统计分析计划首先关注 pCR，将初始 alpha 分配给该主要终点 0.5%，为 EFS 分配 2%。如果帕博利珠单抗组与安慰剂组的 pCR 改善在统计学上显著更高，则 pCR 分析的 alpha 转移到 EFS 分析。如果EFS显著阳性，则将EFS alpha转移到OS分析中。

O'Shaughnessy指出，中期分析1是在最后一名患者随机分组后约10个月进行的，包括所有接受随机分组的人以及“当时已经或应该完成手术的人”。分析的数据截止日期为 2023 年 5 月 25 日。“这是 pCR 的最终也是唯一一次分析，也是第一次 EFS 中期分析。在中期分析1中，pCR显著性的预先设定的P值边界为0.005，EFS的显著性为0.000459。

根据O'Shaughnessy的说法，治疗组在关键患者特征方面总体上平衡良好。帕博利珠单抗组和安慰剂组患者的中位年龄均为49岁（范围为19-82岁）。在免疫治疗组中，75.9% 的患者 PD-L1 CPS 为 1 或更高，39.8% 的患者 CPS 为 10 或更高;安慰剂组的这些比率分别为76.0%和40.3%。在帕博利珠单抗组中，13.9%的患者来自中国，21.9%的患者来自东欧，64.3%的患者来自其他国家;安慰剂组的这些比率分别为14.2%、20.2%和65.6%。

帕博利珠单抗组和安慰剂组的大多数患者患有II期疾病（62.8% vs 63.5%），其余患者患有III期疾病（37.2% vs 36.5%）。大多数患者每 3 周接受一次蒽环类药物治疗（65.4% vs 66.1%），而不是每 2 周接受一次治疗（28.8% vs 29.1%）;帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有5.8%和4.8%的患者没有开始治疗。关于帕博利珠单抗组的肿瘤大小，63.3%为T1/T2疾病，36.7%为T3/T4疾病;在安慰剂组中，这些比率分别为64.2%和35.8%。大多数患者在基线时淋巴结受累呈阳性（89.8% vs 90.5%），ER 阳性率为 10% 或更高（94.6% vs 93.3%）。

“从0到3的残留癌症负担代表在确定性手术中乳房和/或腋窝淋巴结中越来越大的残留病灶，”O'Shaughnessy说。“在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗，使更多患者从低风险转移到低残留癌症负担类别。”

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，35%的患者残余癌症负担为0或1，而接受化疗的患者为23.6%。此外，40.8%的帕博利珠单抗组和45.3%的安慰剂组的残余癌症负担为2;分别有 20.5% 和 28.9% 的患者负担为 3.

“接受少于计划化疗剂量的患者的pCR率较低，尽管无论化疗暴露如何，pembrolizumab的pCR率都有所改善，”O'Shaughnessy说。

帕博利珠单抗组中略低于 86%（85.6%;n = 543）的患者完全暴露于化疗，定义为每周剂量的紫杉醇 10 至 12 剂，多柔比星每 2 或 3 周 4 剂，或表柔比星每 2 或 3 周 4 剂，环磷酰胺每 2 或 3 周 4 剂， 无论是否暴露于免疫疗法;14.4% （n = 91） 的暴露量不足。在安慰剂组中，这些比率分别为 87.8% （n = 563） 和 12.2% （n = 78）。

在完全暴露化疗的患者亚群中，帕博利珠单抗引发的pCR为26.2%，而安慰剂组为16.9%（∆9.3;4.5-14.1）。在未完全暴露的人群中，这些比率分别为13.2%和6.4%（∆6.8;-2.6-16.2）。

免疫介导的 AE 率被证明与新辅助帕博利珠单抗和化疗的已知毒性特征一致。根据O'Shaughnessy的说法，没有观察到新的安全问题。

具体来说，接受免疫治疗的患者中有 32.8% 发生任何级别的免疫介导的不良反应 （AE），而接受安慰剂的患者为 7.0%;这些影响分别为 7.1% 和 1.2% 的患者为 3 至 5 级。帕博利珠单抗组6.2%的患者发生严重免疫介导的不良事件，安慰剂组为1.7%，但这些不良事件均未导致死亡。免疫介导的不良事件导致帕博利珠单抗组7.7%的患者停用任何药物，安慰剂组1.6%的患者停用任何药物。

在帕博利珠单抗组或安慰剂组中，至少有 5 名患者经历的最常见的免疫介导的 AE 包括甲状腺功能减退症（17.5% vs 1.7%）、甲状腺功能亢进症（9.0% vs 0.5%）和肺炎（2.8% vs 1.4%）。

“该研究有能力评估EFS作为双重主要终点。EFS结果尚不成熟，将继续进行评估，“O'Shaughnessy总结道。