派姆单抗联合治疗晚期尿路上皮癌的疗效

派姆单抗联合治疗晚期尿路上皮癌的疗效

根据2024年泌尿生殖系统癌症研讨会上公布的PemCab 2期试验(NCT0334804)的研究结果，一线派姆单抗(Keytruda)和卡博赞替尼(Cabometyx)在不适合接受顺铂治疗的晚期尿路上皮癌患者中显示出令人鼓舞的活性和可控的毒性。

在可评估的患者(n = 36)中，该双重试验的客观缓解率(ORR)为45.7% (95% CI, 30.5%-61.8%)，其中完全缓解率为14.2%，部分缓解率为31.4%;25.7%的患者病情稳定时反应最佳，28.5%的患者病情进展，1例患者无法评价。该方案的临床获益率为71.4%，80%的患者肿瘤缩小。

中位缓解时间为2.7个月，中位随访20.2个月，中位缓解持续时间(DOR)为14.7个月。截至最后一次临床随访，8例患者仍对治疗有反应。在14.3个月的中位随访中，中位无进展生存期(PFS)为7.6个月(95% CI, 5.3-12.6)，中位总生存期(OS)为17.1个月(95% CI, 12.6-未达到)。

Rohit K. Jain，医学博士，公共卫生硕士，他是佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心泌尿生殖肿瘤科的助理成员，他在一份数据报告中说:“在这个难以治疗的人群中，包括顺铂不符合PD-L1评分、顺铂拒绝和铂不符合尿路上皮癌的患者，卡博赞替尼加派姆单抗显示出令人鼓舞的疗效。”“然而，该试验没有获得所需的17个应答，以排除ORR的32%下限95%置信区间。”

对于顺铂和铂不合格的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，可用的治疗选择有限，强调了一个未满足需求的领域。根据Jain的研究，像卡博赞替尼、帕唑帕尼(Votrient)和舒尼替尼(Sutent)这样的VEGFR TKIs在预先治疗的转移性尿路上皮癌患者中显示出7%至19%的反应率。他补充说，尽管3期试验数据表明，贝伐单抗(阿瓦斯汀)与顺铂和吉西他滨以及拉莫单抗(Cyramza)加多西他赛等方案可以延长PFS，但它们并没有导致OS的显着改善。

Cabozantinib是一种靶向MET、VEGFR2、RET、KIT和TIE-2的多受体TKI，以及TAM家族激酶，包括TYRO2、AXL和MER。临床前数据表明，该药物可以通过下调调节性T细胞和髓源性抑制细胞来改变肿瘤微环境。临床研究表明，卡博赞替尼联合免疫疗法治疗转移性尿路上皮癌和其他泌尿生殖系统恶性肿瘤是安全有效的。Jain指出:“这项研究人员发起的试验是在2017-2018年设计的，当时派姆单抗单药治疗被批准用于所有顺铂不合格的患者。”后来，这一标准改为顺铂不适用于PD-L1评分高的患者，定义为综合阳性评分[CPS]为10或更高，以及铂不适用于患者。该标签后来进行了修订，现在仅适用于选择不符合白金标准的患者。此外，在进行这项试验期间，没有具体的指导方针来确定铂金的不合格性。”

该研究招募了组织学证实的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，他们的ECOG表现状态为0到2，并且根据RECIST v1.1标准有可测量的靶病变。需要的患者为PD-L1 CPS为10或更高的顺铂不合格疾病。顺铂不合格是基于以下至少1项:估计肌酐清除率在至少30但小于60 mL/min之间，ECOG表现状态大于1，听力损失或基线神经病变高于1级。无论PD-L1表达如何，铂不适合患者以及拒绝以顺铂为基础的化疗的患者也符合条件。

研究参与者被给予派姆单抗200mg / 3周加卡博赞替尼40mg /日剂量，直到疾病进展，无法忍受的毒性，或长达2年。

该研究的主要终点是使用RECIST v1.1标准的研究者评估的ORR，次要终点包括PFS、OS、DOR、疾病控制率和安全性。

“从历史上看，转移性尿路上皮癌患者的一线化疗的ORR约为36%至38%，使用派姆单抗的ORR为26%。基于这些数据，我们使用95%(单侧)精确二项置信区间来计算ORR。”“我们估计有35名可评估的患者，95%置信区间的下限将从观察到的比例扩展不超过26%。如果在35名患者中有17个或更多的客观反应，则该研究被认为是阳性的，并且可信区间将排除32%。我们估计总共需要招募39名患者来获得35名可评估的患者。”

在2018年12月至2023年4月期间，共有36名患者参加了这项2期研究。患者中位年龄为72.5岁(47-82岁)。大多数患者为男性(77.8%)，超过一半的患者ECOG表现状态为1(58.3%)。在原发肿瘤部位方面，52.8%的患者有上尿路病变，47.2%的患者有膀胱病变。大多数患者为纯尿路上皮组织学(77.7%)，22.2%为混合组织学。

值得注意的是，77.8%的患者发生内脏转移，13.8%的患者发生肝脏转移。关于PD-L1表达，47.2%的患者的CPS低于10,22.2%的患者的CPS为10或更高，30.6%的患者无法获得这一信息。“69%的患者由于肾功能不全被认为不适合使用顺铂，”Jain说。近20%的患者(19.4%)拒绝以顺铂为基础的化疗。

截至2023年11月数据截止时，仍有1例患者在接受治疗。最常见的停药原因是放射学或临床疾病进展(50%)，其次是不良反应(ae;22.2%)、患者决定(13.8%)、疾病进展导致的死亡(5.5%)和每个方案的治疗完成(5.5%)。pembrolizumab和cabozantinib接受的中位周期数分别为10(范围1-18)和7.5(范围1-18)。

没有观察到新的安全信号。大多数患者(91.6%)经历了至少1次治疗突发AE (TEAE)， 50%的患者TEAE为3级或更高。观察到2例与卡博赞替尼相关的4级ae;这些影响包括胃肠道出血和结肠穿孔。此外，83%的患者有免疫相关不良反应(irAEs)， 11%的患者需要大剂量类固醇。没有与治疗相关的死亡。

分别有47.2%和33.3%的患者需要中断和减少卡博赞替尼的剂量;16.6%的患者停用该药。

卡博赞替尼联合派姆单抗最常见的teae是疲劳(任何级别，63.9%;≥3级，2.8%)，腹泻(58.3%;2.8%)，掌足底红觉异常综合征(41.7%);5.6%)，瘙痒(38.9%);0%)，厌食症(33.3%;5.6%)，恶心(33.3%;2.8%)，低磷血症(27.8%;0%)，低镁血症(25.0%;0%)，甲状腺功能减退(25.0%;0%)，口腔黏膜炎(25.0%);2.8%)，呕吐(25.0%);0%)，声音嘶哑(22.2%);0%)，蛋白尿(13.9%;5.6%)和血栓栓塞事件(8.3%;8.3%)。

Lenvatinib联合pembrolizumab在针对pembrolizumab的3期LEAP-011试验[NCT03898180]中没有改善结果。这可能表明，针对TAM激酶具有免疫调节活性的[选择性]TKI可能在这种疾病中具有更好的活性。

事实上，iii期MAIN-CAV试验(NCT05092958)正在评估cabozantinib和维护性avelumab (Bavencio)的联合治疗，”Jain总结道。“根据精准医学的原则，卡博赞替尼和派姆单抗的进一步评估可能是必要的。潜在地，一种更耐受和更有效的VEGF TKI(类似于卡博赞替尼、赞扎替尼)可能是改善治疗指数的重要研究方向。”