泽布替尼改善 CLL/SLL 亚组的 PFS 与苯达莫司汀联合疗法

泽布替尼改善 CLL/SLL 亚组的 PFS 与苯达莫司汀联合疗法

根据3期SEQUOIA试验（NCT03336333）的数据，泽布替尼（Brukinsa）与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（Rituxan）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者亚组中无进展生存期（PFS）似乎有所改善（17p）2023 年美国血液学会 （ASH） 年会暨博览会。

在 2022 年 10 月 31 日的数据截止时间，无论评估的细胞遗传学异常如何，泽布替尼均优于苯达莫司汀加利妥昔单抗。与联合用药相比，del（11q）、del（13q）、12三体综合征和CKT至少3例的患者均获得了PFS获益;中位PFS值尚未达到（NR）与29.2个月（P < 0.001）、NR vs 40.8个月（P < 0.001）、NR vs 40.7个月（P < 0.01）和NR vs 31.1个月（P < 0.01）。此外，与联合用药相比，没有这些改变的患者也经历了PFS获益，中位数分别为NR vs 50.3个月（P = .05）、NR vs 44.9个月（P = 0.77）、NR vs 40.8个月（P = 0.40）和NR vs 45.4个月（P = 0.18）。

在IGHV突变患者中，泽布替尼组的中位PFS为NR，而联合组的中位PFS为NR（P < 0.01）。无IGHV突变患者的中位PFS分别为NR和34.6个月（P < .0001）。在未突变的IGHV1-69患者中，泽布替尼组和联合用药组的中位PFS分别为NR和34.6个月（HR，0.23;95%CI，0.1-0.57;P = .00048）。

研究人员在海报中写道：“在分析的大多数生物标志物亚组中，泽布替尼治疗患者的PFS优于苯达莫司汀/利妥昔单抗治疗的患者，包括CLL中已知的阴性预后标志物。“在泽布替尼治疗组中，对于分析了大多数预后不良生物标志物或未分析的大多数预后生物标志物的患者，观察到了相当的PFS益处。”

2023年1月，FDA批准泽布替尼用于治疗CLL或SLL患者。SEQUOIA先前报道的数据和ALPINE的3期试验（NCT03734016）支持了监管决定。

SEQUOIA是一项开放标签的全球研究，招募了既往未经治疗的CLL或SLL患者，这些患者被认为不适合使用氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗进行化学免疫治疗。患者还需要患有 CD20 阳性疾病、影像学可测量的疾病、ECOG 体能状态为 2 或更低、预期寿命至少为 6 个月以及足够的骨髓、肾脏和肝功能。

患者分为 3 个队列：无 del（17p）（队列 1）和有 del（17p）（队列 2 和 3）。队列 1 中的患者按 1：1 的比例随机分配接受口服泽布替尼 80 mg，每天两次 （n = 241） 或静脉注射苯达莫司汀 90 mg/m2在每个周期的第 1 天和第 2 天，持续 6 个周期，加上在第 1 周期的第 0 天静脉注射利妥昔单抗 375 mg/m2 和 500 mg/m2在第 2 周期至第 6 周期的第 1 天 （n = 238）。

队列 1 的主要终点是独立中央评价的 PFS。队列 1 的次要终点包括总缓解率、总生存期、缓解持续时间、研究者评估的 PFS 和患者报告的结局。

在生物标志物亚组分析中，研究人员检查了 del（11q）、del（13q）、12 三体综合征、CKT 为 3 或以上、突变 IGHV、未突变 IGHV、突变 ATM 单核苷酸变异、突变 BRAF 单核苷酸变异、突变 NOTCH1 单核苷酸变异和突变 SF3B1 单核苷酸变异的患者。在泽布替尼组和联合治疗组中，有/没有这些改变的患者人数分别为41对46、149对142、45对49、23对22、107对103、126对127、24对35、24对14、45对43和39对46。此外，在未突变的IGHV患者中最普遍的基因是IGHV1-69，它存在于泽布替尼（n=31）和联合治疗组（n=39）中。

生物标志物亚组分析的其他结果显示，在ATM突变患者中，泽布替尼组的中位PFS为NR，而联合组为40.1个月（P=0.02）。野生型ATM患者的中位PFS分别为NR和40.8个月（P=0.58）。

在BRAF突变患者中，泽布替尼组和联合治疗组的中位PFS分别为NR和33个月（P=0.01）。在野生型BRAF患者中，中位PFS值分别为NR vs 43.2个月（P=0.02）。

NOTCH1突变组患者的中位PFS为NR，而联合治疗组为34.5个月（P < .001）。无NOTCH1突变的患者的中位PFS分别为NR和45.4个月（P=0.38）。

最后，SF3B1突变组患者的中位PFS为NR，而联合组为40.1个月（P < 0.001）。在野生型SF3B1患者中，中位PFS分别为NR vs 43.2个月（P=0.39）。

中位PFS值支持泽布替尼治疗优于苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗，包括del（11q）、del（13q）、12三体综合征、CKT为3或以上、突变IGHV、未突变IGHV、突变ATM单核苷酸变异、突变BRAF单核苷酸变异、突变NOTCH1单核苷酸变异和SF3B1突变单核苷酸变异生物标志物亚组。泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗的PFS风险比分别为0.26（95%CI，0.13-0.51;P < .001）、0.29 （95% CI， 0.18-0.46;P < 0.001）、0.36 （95% CI， 0.17-0.76;P < 0.01）、0.26 （95% CI， 0.10-0.67;P < 0.01）、0.37 （95% CI， 0.20-0.70;P < 0.01）、0.25 （95% CI， 0.16-0.39;P <0.0001）、0.31 （95% CI， 0.11-0.85;P = 0.02）、0.27（95% CI，0.10-0.72;P = 0.01）、0.26（95% CI，0.12-0.56;P < 0.001）和0.17（95%CI，0.06-0.44;P < 0.001）。

该研究的作者得出结论，他们的研究“提供了进一步的证据，证明泽布替尼是一种潜在的同类最佳BTK抑制剂，在CLL/SLL患者的一线治疗中具有良好的疗效。