泽布替尼/伊布替尼治疗 CLL 的 BTK/PLCG2 突变发生率低

泽布替尼/伊布替尼治疗 CLL 的 BTK/PLCG2 突变发生率低

泽布替尼（Brukinsa）和伊布替尼（Imbruvica）治疗导致疾病进展后复发性慢性淋巴细胞白血病（PD）患者BTK或PLCG2突变的发生率较低，这表明这些突变可能不是主要驱动上述人群的耐药性和复发，根据3期ALPINE研究（NCT03734016）的基因组分析结果。2023 年美国血液学会 （ASH） 年会暨博览会。

在 3 期 ALPINE 研究 （NCT03734016） 中，大多数接受泽布替尼 （Brukinsa） 或伊布替尼 （Imbruvica） 治疗的复发性慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 患者在疾病进展 （PD） 时未获得 BTK 或 PLCG2 突变，这表明这些突变可能不是该人群耐药和复发的主要驱动因素， 根据 2023 年 ASH 年会上公布的基因组分析结果。

对 BTK/PLCG2 突变的评估显示，PD 样本 （n = 57） 的患者在基线时没有携带 BTK 突变，82.6% 的分析患者 （n = 52） 在 PD 时未获得 BTK 或 PLCG2 突变。在治疗期间发生帕金森病的患者中，5例接受泽布替尼治疗的患者表现出获得性BTK突变，包括单独使用L528W（n=1）、单独使用C481（n=2）、L528W加C481（n=1）和A428D加C481（n= 1）。2例接受伊布替尼治疗的患者表现出获得性BTK突变，1例接受伊布替尼治疗后出现PD的患者在PLCG2中表现出单个BTK突变。 这些患者中有一半经历了 2 个或更多 BTK 突变，其中大多数在 C481 中 （77.8%）。在进展时观察到的 2 个 BTK L528 突变中，变异等位基因频率 （VAF） 与 BTK C481 突变相当。

总中位治疗持续时间为17.0个月（范围为5.0-34.5）;PD时BTK突变患者的中位治疗持续时间为29.7个月（范围，18.4-34.2），接受伊布替尼治疗的患者为30.8个月（范围，11.8-34.5）。值得注意的是，扎布替尼组野生型BTK患者的PD中位治疗持续时间为16.8个月（n=19;范围为5.0-33.3;P < 0.01）和伊布替尼组 15.9 个月 （n = 25; 5.9-29.4;P = 0.21）。

“鉴于迄今为止ALPINE帕金森病患者中非C481突变的发生率较低，接受过共价BTK抑制剂治疗的CLL患者可能对其他BTK靶向疗法保持敏感，”主要作者Jennifer Brown，医学博士，博士，Dana-Farber癌症研究所慢性淋巴细胞白血病主任，在数据的海报展示中说。

接受共价BTK抑制剂治疗的CLL患者可能会出现耐药性并随后出现疾病进展。虽然获得性耐药性通常归因于在BTK结合位点发生突变的亚克隆，如C481，但耐药性也可能源于不太常见的突变，如T474和L528。此外，先前对BTK耐药性的表征是基于有限或回顾性的人群。

因此，研究人员试图通过对 ALPINE 研究的随机队列进行事后生物标志物分析来提高对 CLL 中共价 BTK 抑制剂耐药性的机制理解。ALPINE是一项随机、多国3期试验，其中652名既往接受过至少1次全身治疗的复发/难治性CLL或小淋巴细胞白血病（SLL）患者被随机分配接受160mg泽布替尼（每日两次）或420mg伊布替尼/天，直至疾病进展或不可接受的毒性。

目前的分析包括接受泽布替尼或伊布替尼治疗后出现疾病进展PD的患者，由独立审查委员会（n = 139）和/或使用先前建立的标准（n = 132）的研究人员确定。在基线、PD 时或之后以及后续治疗前收集外周血样本以确定最终研究人群。PFS最终分析的数据截止时间为8月8日。

使用高灵敏度PredicineHEME panel对这些样本进行二代测序（NGS）。该panel覆盖了106个外显子，包括BTK、PLCG2和27个推定的CLL驱动基因。报告了所有 VAF 为 0.25% 或更高的 BTK 和 PLCG2 突变，而所有其他基因报告了 VAF 为 1% 或更高的致病突变。采用荧光原位杂交检测染色体异常，细胞遗传学分析鉴定复杂核型，NGS检测IGHV基因突变。

共有 57 名患者在疾病采集时收集了可用样本;其中 26 例患者既往接受过泽布替尼治疗，31 例曾接触过伊布替尼。泽布替尼组的中位随访时间为25.4个月（范围，10.6-40.5），伊布替尼组的中位随访时间为28.1个月（范围，5.8-42.3）。在这些队列中，中位治疗持续时间分别为 19.9 个月（范围 4.3-39.3）和 16.6 个月（3.4-35.7）。两组患者既往接受过1次治疗的中位值（泽布替尼范围，1-3;伊布替尼范围，1-7）。在泽布替尼组中，19.2% 的患者携带 17p 缺失和/或 TP53 突变，84.6% 的患者显示未突变的 IGHV;伊布替尼组的相应百分比分别为19.4%和83.9%。

最终研究人群包括 52 例基线和 PD 样本配对的患者，他们在 PD 时没有里氏转化，其中 24 例在泽布替尼队列中，28 例在伊布替尼队列中。

对该人群中驱动基因突变的额外分析在 48 名具有基线 CLL 驱动基因突变的患者中发现了 18 个突变的驱动基因。每位患者突变的驱动基因的中位数为 3 个（范围 1-5）。基线时最常见的突变发生在 NOTCH1 （n = 21），其次是 BRAF （n = 10）、SF3B1 （n = 8） 和 ATM （n = 8）。泽布替尼组的1例患者在TP53和XPO1中表现出获得性驱动基因突变，而伊布替尼组的5例患者在TP53（n =1）、SETD2（n=1）、SF3B1（n=1）和ASXL1（n=2）中表现出突变。未发现驱动基因突变与BTK突变状态相关，基线或PD驱动突变与17p缺失、IGHV突变或复杂核型状态无关。

大多数患者在停止研究治疗后接受了后续治疗。其中包括泽布替尼组69.2%的患者和伊布替尼组67.7%的患者，他们都获得了BTK和/或PLGCG2突变。接下来的治疗线包括化疗（泽布替尼组1例;伊布替尼组0例）、化学免疫疗法（4例;3）、共价BTK抑制剂（2;5）、非共价BTK抑制剂（2;2）、BCL2 抑制剂单药治疗 （3：5）、BCL2 抑制剂加 CD20 单克隆抗体 （3;2）、BCL2抑制剂加BTK抑制剂（0;3）、CD20 单克隆抗体加非共价 BTK 和 BCL2 抑制剂 （1;0）和其他治疗（2;1)