出国看病资讯研究揭示了侵袭性横纹肌肉瘤的新治疗靶点

出国看病资讯研究揭示了侵袭性横纹肌肉瘤的新治疗靶点

为了寻找儿童癌症的新治疗方法，圣裘德儿童研究医院的科学家正在深入研究疾病生物学，以针对长期以来被认为“不可药理”的过程。该方法揭示了治疗侵袭性横纹肌肉瘤的新策略。研究结果今天发表在《科学转化医学》上。——出国看病

该策略涉及靶向一类称为KDM4的蛋白质，用于治疗由PAX3-FOXO1基因融合驱动的肺泡横纹肌肉瘤。横纹肌肉瘤是一种在软组织（如肌肉）中出现的癌性肿瘤。软组织肉瘤占所有儿童癌症的7-8%。横纹肌肉瘤有两种类型：胚胎和肺泡。肺泡型发生在所有年龄段的儿童中，并且经常影响手臂，腿部和躯干的大肌肉。——出国看病

当一个基因的一部分异常附着在另一个基因上时，就会发生基因融合。这些基因片段共同编码融合癌蛋白，这是一种在驱动癌症中起作用的蛋白质。含有PAX3-FOXO1融合的肺泡横纹肌肉瘤比没有融合的癌症更具侵袭性，转移率更高，预后更差。——出国看病

“由这种融合驱动的横纹肌肉瘤是一种危险的疾病，很难治愈，”通讯作者Jun Yang博士说，他是圣裘德外科的医学博士。“它几乎没有基因突变驱动它，融合阳性版本的治疗选择有限。通过观察一类去除组蛋白甲基化标记的蛋白质，我们能够确定一个有希望的靶标，直到现在还没有被欣赏。当与标准护理相结合时，我们在模型中看到了完全的反应，这些模型通常对单独化疗非常耐药。——出国看病

靶向转录

转录因子是参与“转录”或将DNA中的信息转化为RNA过程中的蛋白质。转录是一个重要的生物学过程，因为基因DNA序列的RNA拷贝用于制造蛋白质。转录通常是一个高度调控的过程，但在癌细胞中，它可能失调。这种失调导致癌细胞依赖于异常蛋白质或参与该过程的因素。——出国看病

核心调控电路（CRC）是指一组建立和维持细胞身份的转录因子（它是什么样的细胞以及它是如何工作的）。PAX3-FOXO1 融合是一种遗传异常，影响转录因子，转录因子在构建横纹肌肉瘤的 CRC 网络中起着至关重要的作用。——出国看病

“这些转录因子真的很难靶向，因为它们缺乏结合口袋，所以很难开发任何可以与它们结合的药物，”共同第一作者Shivendra Singh博士说。“癌细胞依赖于这些转录因子及其CRC调节网络。通过靶向CRC的蛋白质伴侣，在这种情况下是KDM4B，我们发现你可以折叠网络，有效地治疗癌症。——出国看病

为了研究PAX3-FOXO1聚变并梳理出网络不同部分的作用，研究人员进行了复杂的分析，包括RNA-seq，CUT&TAG和ATAC-seq。通过这些努力，他们缩小了KDM4B的范围，揭示了它是融合癌基因驱动的肺泡横纹肌肉瘤CRC中的重要节点。——出国看病

“这项研究是一个非常漫长的旅程，以了解为什么抑制KDM4在这种横纹肌肉瘤亚型中显得如此成功的机制，”共同第一作者Hongjian Jin博士说， St. Jude应用生物信息学中心。“我们能够追踪KDM4与这种癌症的核心调节电路之间的重要联系。——出国看病

一种新颖的治疗策略

转录因子历来很难开发治疗方法。然而，它们与其他蛋白质的相互作用提供了一个机会，可以靶向它们的蛋白质伴侣来破坏它们的活性。——出国看病

使用遗传学方法和在实验室中抑制KDM4B的化合物，研究人员能够大大延缓肿瘤生长。将KDM4B抑制与目前使用的化疗方案相结合，导致肿瘤在临床前异种移植模型中缩小。——出国看病

“我们寻找可以调节这些转录因子的表观遗传上游调节剂，并将KDM4特异性地确定为这些调节剂之一，这本身就是新颖的，”共同第一作者Ahmed Abu-Zaid说， St. Jude外科。“我们还在这种癌症模型中测试了靶向治疗，结合化疗，显示出非常有效的抗癌作用。KDM4抑制在这种疾病中尚未尝试过，因此这也令人兴奋。——出国看病

有一种KDM4B的靶向抑制剂目前正在临床测试成人结肠癌。在将该方法转化为横纹肌肉瘤患儿的临床试验之前，还需要进一步的研究。——出国看病