适应性疗法和新靶点将在未来治疗多细胞血症维拉方面发挥显著作用

适应性疗法和新靶点将在未来治疗多细胞血症维拉方面发挥显著作用

医学医学部弗朗切斯科·帕萨蒙蒂讨论了多细胞血症患者治疗的未来，如适应疗法和新靶点的利用。

医学博士弗朗切斯科·帕萨蒙蒂说，自适应疗法、寻找新靶点以及使用干扰素和鲁索利替尼（Jakafi）等制剂将为多细胞血症患者的未来治疗铺平道路。

据一位专家说，多细胞血症病毒（PV）患者治疗的未来围绕着利用现有标准适应患者，并最终找到新的目标，以及使用干扰素或鲁索利替尼（Jakafi）在各自的行，因为这些药物显示的疗效。

帕萨蒙蒂在血液学肿瘤学会2021年年会上的演讲中说："我认为，光伏患者的治疗应该根据风险量身定做。"这很重要。将来，我们可能必须更多地处理额外的突变以及额外突变在光伏事件预测中的作用。

意大利瓦雷塞的德尔因苏布里亚大学教授帕萨蒙蒂说，在发现这些突变之前，必须考虑60岁以上和血栓形成史等标准。

在管理光伏时，重要的是要考虑到这种疾病的自然历史。每年有3.3%的人经历血栓形成。骨髓纤维化的风险是0.9%在1年，5%在5年，34%在10年。最后，爆炸阶段的风险为0.4%，发病率随着时间的推移保持在这个速度。

根据国家综合癌症网络（NCCN）指南，低风险疾病的初步指示是监测和管理心血管危险因素，每天服用81至100毫克阿司匹林，并使用乳腺切除术保持血液球菌水平低于45%。帕萨蒙蒂说，"第一个问题是，是否有证据可以替代这种方法。

一种选择来自2021年公布的低风险光伏（NCT03003325）中的绳索金特法伦alfa-2b（贝斯雷米;绳索-2b）第二阶段试验数据。这项研究对127名随机1：1至纤维切除术和阿司匹林（n = 63）与纤维切除术、阿司匹林和绳索（n = 64）的患者进行了登记。随访中位数为12.1个月，主要终点是血液中位水平低于45%的患者在1年治疗时没有疾病进展的患者比例。

实验臂中的患者比标准手臂多，84%对60%的患者在1年内。此外，84%接受绳索的病人有血细胞控制，而66%的患者只接受纤维切除术和阿司匹林。实验臂上没有患者有疾病进展，但标准手臂中8%的患者进展。罗佩吉芬还表现出更好的症状，病人比护理标准。

低风险光伏患者经历有症状的疾病，并具有细胞诱导治疗的潜在迹象后，他们的疾病被认为是高风险的，他们需要治疗。在高风险疾病中，NCCN 指南建议除了建议低风险光伏选项外，还推荐羟基尿素或钉素阿尔法-2a。

多项研究已研究在光伏中使用干扰素治疗，包括第3阶段骄傲PV（2012-005259-18）和延续-PV（2014-001357-17）试验。需要细胞诱导的治疗天真患者在骄傲 -PV 中随机 1：1 接受绳索 （n = 127） 与羟基尿素 （n = 130） 12 个月。21名接受绳索治疗的患者停止治疗，19名患者停止标准治疗。

在继续-PV试验中，患者要么继续使用绳索（n = 95），要么继续进行最佳可用治疗（BAT;n = 76）。有16名患者中止了绳索，7名患者停止了BAT。

接受绳索治疗的患者在经过3年的治疗后，以高于标准手臂的速率实现了完全的造械反应（CHR）。无纤维切除术患者的无胸率较高，4年为79.8%，而4年为60.0%（P = .007）。

"使用干扰素获得的最相关的反应是3年内获得分子反应的患者比率。与羟基尿素相比，绳索的感染率明显更高，"帕萨蒙蒂说。JAK2 AB较低的患者在1年、2年和3岁时的CHR数量也较高。

2个臂间主要血栓不良事件（3%）和骨髓纤维化（各1例）的发生率相似。

如果患有高危光伏的患者出现反应不足或反应丧失，医生必须决定二线治疗。选项包括临床试验或鲁索利替尼作为首选方案，或羟基尿素或绳索IFN作为其他建议，如果不是以前使用。

在对50名高危疾病患者进行的第2阶段MPD-RC 111试验（NCT01259817）中，对佩格干扰素-β2a（pegIFN）进行了第二线调查。1年后，22%的PV患者实现了完全反应，46%的血细胞水平低于45%，37%为无菌切除术，32%的患者具有光谱正常化，41.3%的患者变异等位基因频率降低超过20%。有2%的患者在1年的主要血管事件和5%在2年。即使在停止钉住的PEGIFN后，数据也表明患者可以随着时间的推移患上CHR。

帕萨蒙蒂问道："干扰素，无论是pegIFN还是绳索，在1至3年的随访中提供了一线和二线设置疗效的证据，所以问题是：1至3年的随访是否足以让我决定在PV患者中使用绳索。也许不是在[所有患者]，但我认为在年轻的病人，干扰素是高风险的一个很好的选择。

目前，唯一获准用于高风险PV二线治疗的疗法是鲁索利替尼。反应（NCT01243944）和响应试验登记的患者对羟基尿素有抵抗力或不耐受性，每3个月需要做一次乳糖切除术，脾脏明显，MRI确认体积超过450厘米3，血小板计数小于100，000。患者被随机1：1到鲁索利替尼在10毫克每天两次（n = 110）对BAT（n = 112）。在没有细胞切除术的情况下，血液素控制的主要复合终点和在响应试验第 32 周脾脏体积减少 （SVR35） 的 35% 或更多。

在响应-2中，患者没有辉煌，也不需要SVR35作为终点。本试验的终点在第28周进行评估。

有21%的患者在鲁索利替尼手臂中达到初级复合终点，而BAT手臂达到1%。另外，在接受鲁索利替尼的患者中，38%的患者和接受BAT的患者中出现了SVR35：60% 和 20% 分别实现了血细胞控制。

响应-2试验确认了血细胞控制的数据，62.2%的患者服用鲁索利替尼实现控制，而18.7%的患者获得BAT。

经过5年的随访反应试验，83%的患者在鲁索利替尼手臂上不需要细胞切除术。白细胞增多症正常化率为41%，血栓细胞病规范化率为46%。维持临床血液反应的概率为 67%，维持 SVR35 的概率为 72% 5 年。

在鲁索利替尼手臂中，血栓事件的发生率为每100个患者年1.2个，BAT手臂为8.2个，从BAT到鲁索利替尼的患者为2.7个。据帕萨蒙蒂说，鲁索利替尼与BAT相比，第二恶性肿瘤或非黑色素瘤皮肤癌的发病率也有所提高，但并没有提高骨髓纤维化和急性骨髓性白血病的转化率。

帕萨蒙蒂的结论是，他希望在未来，新药将能够控制血栓形成，以及控制从PV到后PV骨髓纤维化的演变，考虑到这是一个更难治疗的条件。