在苯达莫司汀/利妥昔单抗基础上加用依鲁替尼可延长慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的无进展生存期

根据《柳叶刀肿瘤学》杂志报道，在III期临床试验HELIOS中，Channan-Khan等人发现将Bruton酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib/Imbruvical）与苯达莫司汀（Treanda）/利妥昔单抗（美罗华）联用，在初始治疗后复发的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤患者中延长了无进展生存期。

研究细节

该双盲试验于2012年9月至2014年1月期间纳入了来自21个国家133个中心的578例患者。入组患者淋巴结可测量（>1.5 cm），在之前至少一次系统治疗之后复发或难治，且东部肿瘤协作组性能状态0或1级。将入组患者随机分为两组，分别接受苯达莫司汀/利妥昔单抗联用依鲁替尼（n = 289）或联用安慰剂（n = 289）治疗。治疗方案包括苯达莫司汀70 mg/m2静脉滴注（第1周期第2至3天，第2至6周期第1至2天），以及利妥昔单抗375 mg/m2（第1周期第1天）及500 mg/ m2（第2至6周期第1天），最多治疗6个28天的周期，同时给予每日口服依鲁替尼420 mg或安慰剂，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

研究排除了以下患者：17p染色体缺失，之前接受过依鲁替尼或其他Bruton酪氨酸激酶抑制剂治疗，之前包含苯达莫司汀的治疗后24月内出现难治性或复发性疾病，或造血干细胞移植后。主要研究终点为无进展生存期，由独立评审委员会评估。安慰剂组患者出现疾病进展后允许换用依鲁替尼。

依鲁替尼和安慰剂组：中位年龄分别为64岁和63岁；男性分别占67%和65%；两组中均有89%患慢性淋巴细胞白血病；分别有58%和54%患有大包块疾病；81%和80%患者免疫球蛋白重链可变区无突变；两组均有26%患者嘌呤类似物难治；两组均有48%患者接受过1次之前治疗，各有27%和25%之前接受过至少3次治疗；分别有71%和72%的患者之前治疗中包括嘌呤类似物，两组均有95%患者使用过烷基化剂，分别有70%和69%的患者使用过CD20单抗。安慰剂组中更多的患者Rai分期III或IV期（39%和46%），而依鲁替尼组中有更多的治疗患者有11q染色体缺失（30%和22%）。

无进展生存期

在预计的中期分析时达到了主要终点。随访中位时间17个月后，依鲁替尼组未达到中位无进展生存期，而在安慰剂组中位无进展生存期为13.3个月（95%可信区间[CI] = 11.3–13.9月，风险比[HR]＝0.203，P＜.0001）。18个月无进展生存率分别为79%与24%（HR = 0.203，P < .0001）。

各亚组的HR支持依鲁替尼更优，包括慢性淋巴细胞白血病组（0.193，95% CI = 0.138–0.269）、小淋巴细胞性淋巴瘤组（0.399，95% CI = 0.187–0.853），Rai分期III或IV期组（0.301，95% CI = 0.188–0.480），嘌呤类似物难治性患者（0.236，95% CI = 0.143–0.389），11q染色体缺失组（0.083，95% CI = 0.043–0.163），之前接受过至少一次治疗的患者（0.223，95% CI = 0.151–0.329），以及无免疫球蛋白重链可变区突变的患者（0.157，95% CI = 0.109–0.226）。 两组总体反应率分别为83%与68%（P < .0001）。共有31%的安慰剂组患者换到依鲁替尼组。两组均未达到中位整体生存。（HR = 0.628，P = .0598）。根据跨组调整后的分析显示HR为0.577（P = .033）。

不良事件

任何等级的最常见的不良事件是中性粒细胞减少（主要为≥3级）和恶心（36%和35%的1级–2级，＜1%和＜1%的3级或4级）。1级或2级腹泻在依鲁替尼治疗组更常见（33%与 20%，3级或4级见于 2%与1%）。≥3级的不良事件见于77%的治疗组患者与74%的安慰剂组患者。

在治疗组最常见的不良反应为中性粒细胞减少（54%与51%）、血小板减少（15%与15%）、发热性中性粒细胞减少（12%与9%）及肺炎（8%与7%）。任何等级的出血发生在31%与15%的患者中，分别有4%与2%的患者出现了严重出血。房颤发生在7%比2%的患者中。严重不良事件见于52%与44%患者。依鲁替尼或安慰剂减量分别见于15%和9%的患者。治疗中出现的不良事件导致分别导致19例（6.6%）和18例（6.3%）死亡。研究人员得出结论：“对于可接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗的患者，加用依鲁替尼可显著改善预后，该用药组合不带来新的安全问题，安全性可控。”

Asher Chanan-Khan，医学博士，就职于杰克逊维尔梅奥诊所癌症中心，是文中《柳叶刀肿瘤学》文章的通讯作者。该研究由杨森研发资助。

原文链接：http://www.ascopost.com/ViewNews.aspx?nid=35152