出国就医资讯免疫检查点LAG3“黑匣子”的照明可能产生新的癌症和自身免疫疗法

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对抗癌症和慢性病对免疫系统来说是一项累人的工作。当T细胞参与这种漫长的战斗时，它们可能会变得疲惫不堪，或者无法正常运作。一种通过阻断一种名为LAG3的免疫检查点蛋白来使这些细胞恢复活力的免疫疗法最近被联邦监管机构批准。但直到现在，LAG3究竟是如何工作的一直是个谜。——出国就医

今天发表在《自然免疫学》杂志上的一项新研究指出了LAG3如何调节T细胞活性，为开发其他用于癌症和自身免疫性疾病的LAG3阻断疗法提供了重要的见解。——出国就医

“尽管LAG3作为潜在的免疫调节靶标已被广泛研究，但人们对它的工作原理知之甚少。这真的是一个黑匣子，“共同资深作者Dario A.A. Vignali博士说，他是匹兹堡大学医学院杰出的教授和免疫学副主席。“我相信这是一项具有里程碑意义的研究，因为我们终于知道LAG3是如何工作的。这将有助于开发新的LAG3靶向疗法。——出国就医

T细胞通过消除癌症和感染等威胁来保护身体。来自癌细胞和病原体的称为抗原的分子被T细胞受体识别，激活这些免疫细胞进行战斗。但耗尽的T细胞不能正常地与抗原呈递细胞接触，因为免疫检查点蛋白会减缓免疫反应，就像汽车上的刹车一样。——出国就医

对两种称为PD-1和CTLA-4的免疫检查点的研究导致了十多年前称为免疫检查点抑制剂的突破性药物的开发。这些疗法通过释放免疫系统的刹车和加速T细胞功能来起作用。——出国就医

2022年3月，美国食品和药物管理局批准了第一种用于晚期黑色素瘤的LAG3抑制剂，其他18种LAG3抑制剂正在临床试验中 - 尽管该检查点如何抑制T细胞功能尚不清楚。——出国就医

为了“了解LAG3的引擎盖”，Vignali在他之前在圣裘德儿童研究医院的职位上开始了这项研究，第一作者Clifford Guy博士当时是他实验室的博士后，以及共同资深作者Creg Workman博士，他现在是皮特Vignali实验室免疫学研究助理教授。——出国就医

当T细胞与抗原呈递细胞接触时，它们形成一个称为免疫突触的接触点，该接触点被T细胞受体淹没。——出国就医

荧光显微镜延时视频显示T细胞受体（绿色）和LAG3（红色）一起向T细胞中的免疫突触迁移。——出国就医

“我们发现LAG3与T细胞受体结合，但它不会直接抑制它们，”Workman解释说。“相反，LAG3使用T细胞受体来搭便车到免疫突触。——出国就医

使用测量酸度的特殊染料，研究小组发现，突触中LAG3的积累会产生酸性条件，破坏共受体（辅助T细胞上的CD4或杀伤性T细胞上的CD8）与称为Lck的信号传导酶之间的关联，从而阻碍了T细胞激活和信号传导的关键要求。——出国就医

目前的LAG3阻断药物靶向LAG3和所谓的MHC II类分子之间的相互作用，这被认为对LAG3功能至关重要。但这项新研究发现，LAG3抑制T细胞活性发生在有或没有这些分子的情况下。——出国就医

“这项研究提出了对开发中LAG阻断疗法设计的问题，”Vignali说，他也是UPMC Hillman癌症中心癌症免疫学和免疫治疗计划的科学战略副主任和联合负责人。“它们显然有效，但它们是否以最佳方式工作？它们被设计成阻止II类相互作用，但这项研究表明，LAG3可以在没有II类的情况下发挥作用。——出国就医

“现在我们知道LAG3与T细胞受体结合，我们也许能够产生针对这种相互作用的最佳阻断剂，”他补充说。——出国就医

除了癌症，Vignali说，这项研究可以为自身免疫和炎症性疾病的新治疗方法提供信息。由于这些疾病是由过度活跃的免疫反应引起的，因此潜在的药物可以增强而不是阻断LAG3活性。

“为了帮助身体对抗癌症，你想释放免疫系统的刹车，”Vignali解释说。“但对于自身免疫力，你想更努力地踩刹车。——出国就医

为这项研究做出贡献的其他作者是Diana M. Mitrea，Po-Chien Chou，Jamshid Temirov，Xueyan Liu，Hui Zhang，所有圣裘德儿童研究医院;Kate M. Vignali，圣裘德研究医院，皮特和UPMC;Richard Kriwacki，圣裘德儿童研究医院和田纳西大学健康科学中心;卡内基梅隆大学的Marcel P. Bruchez;和皮特的西蒙·沃特金斯。——出国就医