原发灶未明癌症的诊断与治疗

原发灶未明癌症的诊断与治疗

转移性癌症中，癌症的原发部位通常决定治疗、预期结果和总体预后。因此，对于原发部位未知的转移性癌(Cancer of Unknown Primary，CUP)寻找原发部位具有高度优先性。病理学检查通过形态学、免疫组织化学、基因组和蛋白质组学测试在此过程中起着重要作用。病理诊断需要组织活检，如果超声或 CT 引导的穿刺活检不能得出明确诊断，则可能需要开放活检。液体活检克服了组织活检的许多局限性，但其在CUP鉴别诊断中的应用价值仍在研究中。

尽管有多种检测方法的结合，仍然有15-25% 的 CUP 病例无法确定原发部位。这种情况可能会引起患者和医生的焦虑，认为评估不够完整。那么CUP的溯源诊断该进行到怎样的程度，CUP又该如何治疗呢？

CUP的发生机理与流行病学

无论是何种癌症，都是由单个正常细胞复制失控所引起，在起源部位增生繁殖形成肿瘤，并转移到其他器官。某些情况下，即使原发肿瘤小到用当前手段无法检测到，仍然抗原在其它脏器形成转移，从而导致CUP的临床表现。

CUP的确切发病率尚不清楚, 大约占全部癌症的 2% 至 9%， 诊断时的中位年龄范围为 59-66 岁。

CUP的临床表现

CUP的临床表现极其多样，取决于器官受累的程度和类型，然而，由于大多数为转移癌，也就是癌症晚期，通常会出现全身不适、虚弱、疲劳和体重减轻。

体格检查往往存在多个脏器受累，最常见的是肺、骨、淋巴结和肝脏。还应进行详细的包括头颈部、乳腺、直肠、盆腔和生殖系统检查。

某些症状可能提示原发部位：

腹水-胃肠道或卵巢

女性腋窝肿块-乳腺

颈部淋巴结肿大-耳鼻喉

脑转移-肺、乳腺或肾

骨转移-前列腺、乳腺、肺、肾或甲状腺

CUP的诊断方法

实验室检查：

全血计数（缺铁性贫血提示隐匿性胃肠道恶性肿瘤导致慢性失血）

尿液分析（镜下血尿可能是隐匿性泌尿生殖系统恶性肿瘤的征兆）

肝肾功能检查

大便隐血 （胃肠道恶性肿瘤）

蛋白肿瘤标志物，如CA19-9, CEA, 男性前列腺特异性抗原 (PSA), 甲胎蛋白AFP(肝癌，生殖系统肿瘤)， 绒毛膜促性腺激素 （hCG，生殖细胞肿瘤）

放射影像学：

女性乳房B超及钼靶 （乳腺癌）

胸片 （肺和纵隔肿瘤）

胸部、腹部和骨盆CT

全身PET-CT （需注意20%的假阳性率，可与CT结合以降低假阳性）

胃肠道内窥镜检查 （胃肠道肿瘤）

组织学检查

全内窥镜检查+活检

区域淋巴结活检

如果有足够的组织活检标本，可以进行显微镜下的形态学特征的观察，免疫组织化学染色（IHC），基因突变检测，以及甲基化分析。

IHC: 过去的几十年中在CUP的鉴别诊断中一直发挥着重要作用。CUP会在不同程度模拟原发灶的特性及抗原表达特征；如果是分化特别差的CUP，或者向原始细胞逆分化的CUP则丧失特定组织学特性。常用的染色包括针对角蛋白（上皮来源肿瘤）、白细胞共同抗原(淋巴造血系统)， S-100（黑色素瘤）、甲状腺转录因子 – 1（TTF-1；肺癌和甲状腺癌）、PSA、hCG（生殖细胞肿瘤），AFP（生殖细胞肿瘤和肝癌）；而雌激素受体（ER）、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 多联合检测乳腺癌。

染色体检查：有些CUP可以通过荧光原位杂交(FISH)检测特定染色体的扩增或缺失来提示诊断，如隐匿性鼻咽癌可以在癌细胞中检测到Epstein-Barr 病毒 (EBV) 的 DNA 扩增，异染色体 12p, i (12p) 的存在是生殖细胞肿瘤的一种特异性染色体标志物。

基因变异检测：在二代测序广泛应用之后，根据基因突变或者突变特征的组合可以推测肿瘤原发灶，甚至为CUP的鉴别诊断提示关键信息。如果出现紫外线（UV）照射导致的突变特征，可以提示黑色素瘤或者发生于皮肤的鳞状细胞癌； 而如果已知是黑色素瘤，则可以根据是否有TERT基因的突变，来区分是皮肤还是其它部位（眼睛以及其它粘膜）来源；有吸烟导致的突变特征，则提示可能是肺部来源的肿瘤。 突变基因的组合在一些少见的肿瘤中也具有诊断价值，比如IDH1突变 and FGFR 基因融合往往提示肝内胆管来源的肿瘤。

甲基化模式检测：来自不同原发肿瘤的CUP可能有不同的甲基化模式，用以推断肿瘤起源。

人工智能（Artificial Intelligence, AI）

AI在CUP诊断中能发挥的作用近年来受到越来越多的关注。AI可以通过深度学习(deep learning)和计算，将所有肿瘤的各项临床，实验室，影像学，基因突变及甲基化模式的数据汇总，跟已知明确诊断的肿瘤相关联，从而总结出推断未知肿瘤的一系列参数来辅助CUP的鉴别诊断。

CUP 的治疗

CUP 的治疗与原发灶明确的肿瘤类似也包括

手术: 由于疾病已经在转移阶段，应用可能有限。

放化疗：如果CUP可以区分开上皮来源的癌症还是如组织来源的肉瘤，可以选择相应的治疗方案。

激素治疗：根据是否有激素受体高表达而选择相应治疗。

靶向及免疫治疗：即使是不同组织来源的肿瘤，如果有相同的、有靶向药物的驱动基因突变或者突变特征，都可以用已经获批的药物来治疗，或者参加相应的临床试验。比如NTRK基因融合的肿瘤，可以用NTRK抑制剂；微卫星不稳定性高的肿瘤适用于免疫治疗(帕博利珠单抗)。

其它的治疗：包括CAR-T，癌症疫苗等等。

CUP的预后

CUP的中位生存期为 11 周至 11 个月，5年总生存率约为11%。在多器官受累和体能状态较差的患者中，中位生存期仅为 3-4 个月； 1年生存率小于15%，5年生存率为5-10%。

与预后不良相关的因素包括：

男性

多发脑转移

胸膜/肺受累

肝脏受累

肾上腺受累

腺癌组织学

相反，淋巴结受累和神经内分泌组织学与更长的生存期相关。

总结

CUP由于发现时就已经是晚期多发转移，给诊断和治疗都带来极大挑战。虽然，发现原发灶对治疗和预后等都颇具临床意义，但是仍然有20%左右的CUP在目前的检测条件下无法确诊，而检测手段和过程本身也可能会对治疗产生一定影响。因此，CUP的病人管理要在追根溯源与对症治疗中寻求平衡。当然，随着检测手段的改进，AI大数据的发展与应用，以及更多靶点的发现与靶向药的研发，CUP的生存有望在未来改善提升。