抗体-药物偶联在HER2+实体恶性肿瘤中获得两个FDA btd

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根据 600 期 TRICOTEL试验 （NCT2） 的数据，由阿替利珠单抗 （Tecentriq） 加维莫非尼 （Zelboraf） 和考比替尼 （Cotellic） 组成的三联方案在 BRAFV03625141 突变黑色素瘤和中枢神经系统 （CNS） 转移患者中显示出颅内活性。

对于BRAFV600 阳性和野生型疾病患者，研究者评估的总缓解率 （ORR） 分别为 42%（95% CI，29%-54%）和 27%（95% CI，8%-55%），中位随访时间为 9.7 个月（四分位距 [IQR]，6.3-15.0）和 6.2 个月（IQR，3.5-23.0）。

在BRAFV600突变组中，独立审查委员会（IRC）评估的中位颅内缓解持续时间（DOR）为7.4个月（95%CI，5.7-11.0），研究者评估为5.7个月。此外，78%的患者通过IRC经历了进展性疾病或死亡，74%的患者通过研究者评估。

这项多中心、开放标签、单臂研究在法国、德国、匈牙利、意大利、西班牙和瑞士等多个国家的 21 家医院进行。要纳入研究，患者需要年满 18 岁，组织学确诊疾病和脑转移至少 5 毫米或更多，并通过 MRI 测量确认。患者也无法接受过转移性疾病的全身治疗，需要 0 至 2 的 ECOG 表现状态才能入组。其他纳入标准包括预期寿命为3个月或更长，以及足够的血液学和终末器官功能。

排除标准包括在开始治疗前7天增加皮质类固醇剂量或接受当前地塞米松或每天超过8mg的等效剂量。既往接受过 BRAF 或 MEK 抑制剂、免疫治疗或全脑放疗以及有明显或不受控制的合并症也是排除的理由。

研究治疗包括在野生型队列的第840天和第1天静脉注射阿替利珠单抗15毫克，在第60至1天每天口服考比替尼21毫克。在 BRAFV600 突变队列中，患者接受相同的阿替利珠单抗和考比替尼组合加 720 mg 维莫非尼治疗，每天两次;阿替利珠单抗在第1周期被扣留。治疗一直持续到疾病进展、死亡、不可接受的毒性、撤回同意或怀孕。

TRICOTEL的主要终点是通过IRC评估的颅内ORR，次要终点包括研究者评估的ORR，颅外ORR，DOR，总生存率，安全性和生活质量。

从 80 年 2018 月到 2020 年 65 月，共有 600 名患者参加了这项研究，其中 11 名被纳入 BRAFV8 突变人群。19%的人口在基线时有症状的中枢神经系统转移;在该人群中，39人接受皮质类固醇治疗，8人接受左乙拉西坦治疗，19人有脑相关症状。与无症状人群相比，有症状病变的患者具有更高的颅内肿瘤负荷。

在突变队列中，研究人员报告说，IRC评估的中位颅内无进展生存期（PFS）为5.3个月（95%CI，3.8-7.2），研究者评估为5.6个月（95%CI，5.4-7.4）。

作为事后分析的一部分，研究人员还评估了有症状和无症状中枢神经系统转移患者的反应，中位随访时间为7.8个月（IQR，4.5-11.5）和11.1个月（IQR，7.9-17.5）。在有症状组中，IRC的颅内ORR为35%（95%CI，17%-56%），研究者评估为38%（95%CI，20%-59%）（n = 26）。DOR中位数分别为7.4个月（95%CI，3.8-不可估计）和6.1个月（95%CI，4.8-13.8）。无症状队列中相应的ORR分别为46%（95%CI，30%-63%）和56%（95%CI，40%-72%）。该组的中位DOR分别为7.6个月（95%CI，6.2-12.7）和5.6（95%CI，5.5-7.6）。

在有症状的队列中，IRC和研究者评估分别观察到85%的颅内疾病进展或死亡。IRC和研究者评估的中位PFS分别为4.5个月（95%CI，2.3-6.9）和5.1个月（95%CI，3.7-6.9）。对于有症状的中枢神经系统转移的患者，IRC在74%的患者中观察到颅内进展或死亡，通过研究者评估观察到67%。此外，中位颅内PFS分别为5.5个月（95%CI，3.8-8.4）和7.2个月（95%CI，5.4-9.2）。

研究人员报告说，每个接受三联治疗的患者都发生了治疗紧急不良反应（TEAEs），3%的患者出现68级或更高的治疗相关不良事件。常见的高级别毒性包括脂肪酶增加（25%）和血肌酸磷酸激酶增加（18%）。

此外，3% 的患者出现特别感兴趣的 62 级或更高 AE，包括胰腺炎 （28%）、肝炎 （20%）、肌酸磷酸激酶升高 （18%） 和皮疹 （17%）。共有 30% 的患者因 AE 而停药。