新适应症速递 | 美国 FDA 批准 Tibsovo用于治疗胆管癌

新适应症速递 | 美国 FDA 批准 Tibsovo用于治疗胆管癌

肝胆相照

“五脏六腑”中的“五脏”之一，就是肝脏，它也是我们人体最重要的代谢器官之一。人们耳熟能详的肝脏功能，相信就是解毒。肝脏可以把各种进入人体内的有毒物质，转化为无毒的或者方便排出的物质，并通过胆汁或尿液将之排出体外。我们最熟悉的经肝代谢的有毒物质，就是酒精。即使是酒精含量不高的啤酒，喝下一小瓶，肝脏也需要忙碌2~3个小时才能完全代谢掉其中的酒精。正常情况下，肝脏每天都可以产生约1升的胆汁，差不多两瓶（500mL）啤酒的液体量。这些胆汁是通过胆管运送到胆囊，在胆囊当中贮藏，并进一步浓缩。通常在人体进食时，胆汁会通过胆管排泄到肠道中，帮助肠道消化和吸收脂肪。一旦胆管因为癌症等原因无法正常输送胆汁，胆汁就不能正常排泄，肝脏代谢掉的一部分有毒物质就无法通过胆汁排泄通路正常排出体外，身体就会出现黄疸等异常状况。

胆管癌是发生在胆管的癌症，是一种不太常见的消化道恶性肿瘤。根据发病部位的不同，胆管癌又可分为肝内胆管癌 ( ICC) 和 肝外胆管癌(ECC)两种，其中，肝内胆管癌占所有原发性肝癌的15%~20%。

早期胆管癌多无明显的症状，但有65%的肝内胆管癌患者发现症状后就医时就已经到了晚期。胆管癌的症状包括消化不良、上腹胀痛等不适感，空腹血清学肝功检查也可出现异常，如总胆红素 TBil、直接胆红素 DBil 、谷草转氨酶 AST 和谷丙转氨酶 ALT 等检验结果的异常。患者还可能伴发梗阻性黄疸和胆管炎。

胆管癌主要的发病在45岁的人群，合并有高危因素，如携带肝炎病毒、有肝吸虫病感染以及肝内胆管结石等的成年人。上述高危人群应当定期进行B超或CT检查，力求早期筛查出癌变，在疾病蔓延至无法控制前先行干预。

目前，外科手术依然是胆管癌重要的根治手段，经过根治手术，胆管癌患者有望达到长期生存。而无法通过手术切除肿瘤的患者，通过放化疗或姑息治疗手段，5年生存率不足20%。除根治手术外，患者还可以选择化疗、基因靶向治疗、放疗和介入治疗。胆管癌常用的化疗药物和治疗方案包括：吉西他滨结合铂类方案，卡培他滨、5-氟尿嘧啶单药，5-氟尿嘧啶联合联合伊立替康或铂类方案。目前，仍需更多高级别的医学证据为选择化疗药物提供支持。本文中介绍的胆管癌新药Tibsovo就是一种针对新靶点——IDH1基因突变的新型靶向治疗药物。

IDH1 基因导读

异柠檬酸脱氢酶-1

三羧酸循环是一系列的酶促反应，人体通过三羧酸循环，将糖、脂肪和蛋白质等物质进行代谢，最终转化为能量为机体供能。而异柠檬酸脱氢酶IDH则是三羧酸循环中至关重要的一种酶，IDH1 和 IDH2基因发生突变后，会产生D2HG在细胞内累积。有IDH 突变的脑胶质瘤和急性髓细胞性白血病（AML）患者的血清中都可以检测到 D2HG 浓度的升高。IDH1 和 IDH2 两个基因突变最早在成人胶质母细胞瘤患者中发现。之后，越来越多的癌症肿瘤细胞中，均能检测出IDH1 和 IDH2基因突变，包括急性髓细胞性白血病（AML）、肝内胆管癌、软骨肉瘤、甲状腺癌、前列腺癌、副神经节瘤以及黑色素瘤等众多癌症。

随着胆管癌基因图谱研究的日臻完善，基因靶向治疗在胆管癌临床治疗中的地位也日益提升。目前，有研究显示，在10% - 23%的肝内胆管癌中可发现IDH1和IDH2基因突变。由此可见，药物治疗的靶标也可以选择IDH1基因突变位点作为治疗靶点。美国国家综合癌症网络（NCCN）的肝胆癌相关指南中，也提到Tibsovo可用于治疗 IDH1 基因突变的胆管癌患者。

临床研究结果

一项随机(2:1)、多中心、双盲、安慰剂对照临床试验，招募了185例伴有IDH1基因突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者。 参与试验的患者，之前均接受过一到两种化疗方案(包括至少一种含有吉西他滨或5-氟尿嘧啶方案)的治疗，并且前期的化疗效果不佳，治疗后疾病持续进展。 有2/3的患者随机接受Tibsovo的治疗，每日口服Tibsovo一次，服用剂量为500mg；另外1/3的患者接受安慰剂的治疗，直到疾病进展或出现不能耐受的不良反应。

参照国际实体瘤疗效评价标准 RECIST v1.1 对患者服药后的疗效进行评价，服用Tibsovo的患者相比服用安慰剂的患者，总生存期虽然没有明显的差异，但无进展生存期(PFS) 有显著改善。此外，接受安慰剂的患者中，有70%的人经过影像学检查确定出现疾病进展后，也接受了Tibsovo的治疗。

Ⅰ.安慰剂是指不含有任何治疗成分的外观与试验药品一致的药品。

Ⅱ. 无进展生存期是指从患者开始接受试验药物治疗之日起，至到疾病出现进展的时间。也可以理解为，服用治疗药物后，癌症没有进一步恶化的持续时间。无进展生存期可以反映在治疗后疾病得到控制，处于稳定状态的时间。

常见(发生率≥15%)的不良反应包括：疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹。

可能发生的严重不良反应为肺炎、腹水、高胆红素血症和胆汁淤积性黄疸，建议在治疗期间重点关注和监护这些不良反应。

关于 Tibsovo 和 Oncomine Dx Target Test

Tibsovo

作用机理：上文提到，IDH1基因突变，会导致三羧酸循环中通过异柠檬酸脱氢酶本应形成的物质α-酮戊二酸，转化为了另一种物质，叫做2-羟基戊二酸。而2-羟基戊二酸则是生物体内异常代谢物的一种，在人体内过量累积可导致癌症等疾病的发生。Tibsovo正是针对IDH1基因突变靶点的小分子酶抑制剂，抑制突变的异柠檬酸脱氢酶的活性，从而降低体内过量累积的2-羟基戊二酸的数量，最终达到对抵抗癌细胞增殖的目的。Tibsovo此前已被美国FDA批准的适应证为年龄≥75岁，或因合并症无法接受强化诱导化疗的急性髓细胞白血病（AML），以及复发或难治性急性髓细胞白血病。

用法用量：Tibsovo 的推荐剂量为500mg(2片)，每天口服一次，直到疾病进展或出现不能耐受的不良反应。可以空腹或者与食物同服，但应注意，不推荐将Tibsovo与高脂肪饮食一同服用，因为与高脂饮食同服会导致Tibsovo血药浓度升高。需整片用水送服，不要掰开或压碎服用。每天尽量在同一时间口服用。

高脂饮食是指整餐摄入大约900~1000卡路里的能量，其中脂肪为500~600卡路里，碳水化合物占250卡路里，蛋白质150卡路里。

Oncomine™ Dx Target Test

高通量测序：高通量测序技术（High-throughput sequencing），俗称二代基因测序技术（"Next-generation" sequencing technology，NGS），能一次并行对几十万到几百万条 DNA 分子进行序列测定。

Oncomine™ Dx Target Test 是 FDA 批准的一种伴随诊断产品，之前多用于非小细胞肺癌的基因靶点检测，如BRAF、EGFR和RET基因突变的检测。首先医生从病人身上取下肿瘤组织，送至实验室，检测人员通过肿瘤组织分离出DNA和RNA，便可以使用Oncomine™ Dx Target Test检测出相应的基因突变，从而决定是否选用针对相关靶点的药物治疗。