Atezolizumab组合治疗BRAFV600+黑色素瘤的颅内活性

Atezolizumab组合治疗BRAFV600+黑色素瘤的颅内活性

根据2期TRICOTEL试验(NCT03625141)的数据，由atezolizumab (Tecentriq) + vemurafenib (Zelboraf)和cobimetinib (Cotellic)组成的三重方案在brafv600突变黑色素瘤和中枢神经系统(CNS)转移患者人群中显示出颅内活性。

对于brafv600阳性和野生型疾病患者，研究者评估的总缓解率(ORR)分别为42% (95% CI, 29%-54%)和27% (95% CI, 8%-55%)，中位随访时间为9.7个月(四分位数间距[IQR]， 6.3-15.0)和6.2个月(IQR, 3.5-23.0)。

在brafv600突变组，独立审查委员会(IRC)评估的中位颅内反应持续时间(DOR)为7.4个月(95% CI, 5.7-11.0)，研究者评估的中位颅内反应持续时间(DOR)为5.7个月。此外，经IRC评估，78%的患者病情进展或死亡，经研究者评估，74%的患者死亡。

这项多中心、开放标签、单臂研究在几个国家的21家医院进行，包括法国、德国、匈牙利、意大利、西班牙和瑞士。被纳入研究的患者需要年满18岁，组织学证实的疾病，并且通过MRI测量证实脑转移至少5mm或更多。患者也不能接受转移性疾病的全身治疗，并且需要ECOG表现状态为0到2才能入组。其他纳入标准为预期寿命3个月或以上，血液学和终末器官功能良好。

排除标准包括开始治疗前7天皮质类固醇剂量增加或目前正在接受地塞米松治疗或同等剂量每日超过8mg。既往接受BRAF或MEK抑制剂、免疫治疗或全脑放疗，并有明显或无法控制的合并症也是排除的理由。

在野生型队列中，研究治疗包括在第1天和第15天静脉注射840mg阿特唑单抗，在第1天至第21天每天口服60mg cobimetinib。在BRAFV600突变队列中，患者接受相同的atezolizumab和cobimetinib联合治疗，加上720mg vemurafenib，每天两次;Atezolizumab在第1周期中被保留。治疗一直持续到疾病进展、死亡、不可接受的毒性、撤回同意或怀孕。

TRICOTEL的主要终点是IRC评估的颅内ORR，次要终点包括研究者评估的ORR、颅外ORR、DOR、总生存期、安全性和生活质量。

从2018年12月到2020年12月，共有80名患者参加了这项研究，其中65名患者属于brafv600突变人群。40%的人群在基线时有症状性中枢神经系统转移;在这一人群中，11人接受皮质类固醇，8人接受左乙拉西坦，19人有脑相关症状。与无症状人群相比，有症状性病变的患者颅内肿瘤负荷更高(n = 39)。

在突变队列中，研究人员报告IRC评估的中位颅内无进展生存期(PFS)为5.3个月(95% CI, 3.8-7.2)，研究者评估的中位颅内无进展生存期(PFS)为5.6个月(95% CI, 5.4-7.4)。

研究人员还评估了有症状和无症状中枢神经系统转移患者的反应，作为事后分析的一部分，中位随访时间为7.8个月(IQR, 4.5-11.5)和11.1个月(IQR, 7.9-17.5)。症状组IRC颅内ORR为35% (95% CI, 17%-56%)，研究者评估颅内ORR为38% (95% CI, 20%-59%) (n = 26)。中位DORs分别为7.4个月(95% CI, 3.8-不可估计)和6.1个月(95% CI, 4.8-13.8)。相应的无症状队列orr分别为46% (95% CI, 30%-63%)和56% (95% CI, 40%-72%)。该组的中位DORs分别为7.6个月(95% CI, 6.2-12.7)和5.6个月(95% CI, 5.5-7.6)。

在有症状的队列中，经IRC和研究者评估，颅内疾病进展或死亡的发生率分别为85%。IRC和研究者评估的中位PFS分别为4.5个月(95% CI, 2.3-6.9)和5.1个月(95% CI, 3.7-6.9)。对于有症状的中枢神经系统转移的患者，74%的IRC患者观察到颅内进展或死亡，67%的研究者评估。此外，中位颅内PFS分别为5.5个月(95% CI, 3.8-8.4)和7.2个月(95% CI, 5.4-9.2)。

研究人员报告说，治疗后出现的不良反应(teae)发生在所有接受三联体治疗的患者中，68%的患者出现了3级或以上的治疗相关不良反应。常见的高级别毒性包括脂肪酶升高(25%)和血肌酸磷酸激酶升高(18%)。

此外，在62%的患者中发生的3级或更高级别的特殊不良事件包括胰腺炎(28%)、肝炎(20%)、肌酸磷酸激酶升高(18%)和皮疹(17%)。共有30%的患者因不良反应而停药。