FDA 扩展pembrolizumab标签，批准用于不能切除或转移性黑色素瘤的初始治疗

2015年12月18日，美国食品和药物管理局（FDA）扩展pembrolizumab（Keytruda）标签，包括批注作为不能手术切除或转移性黑色素瘤患者的治疗药物。这种扩展现在包括应用pembrolizumab不能手术切除或转移性黑色素瘤患者的初始治疗。

在2014年，pembrolizumab被加速批准，根据的是临床上有意义的，不能手术切除或转移性黑色素瘤的持久客观反应率，例如应用易普利姆玛（ipilimumab）（Yervoy ）治疗后疾病仍有进展，或者BRAFV600突变阳性，BRAF抑制剂治疗后疾病进展。下面介绍两个新的临床试验来验证pembrolizumab的临床获益。

第一个临床试验 

第一个临床试验的参与者是843名不可进行手术切除或者转移性黑色素瘤患者，这些患者还没有接受pembrolizumab治疗和之前接受的系统治疗不超过一种。患者以（1:1:1）的比例随机分配到3个治疗组。治疗方案分别为给予pembrolizumab 10mg/kg 静脉注射每两周一次，或者pembrolizumab10 mg/kg 静脉注射 , 每三周一次，或者易普利姆玛 3mg/kg静脉注射每三周一次，最多给药4次。两个pembrolizumab组患者持续治疗至疾病进展。

通过盲性独立中心审查（BICR），根据RECISTv1.1疗效评价标准，该试验达到2个主要终点，总体生存和无进展生存率。pembrolizumab两个治疗组的总体生存率与易普利姆玛组总体生存率相比，差异具有统计学意义。pembrolizumab每2周给药组的风险比（HRs）是0.63（95%置信区间=0.47-0.83，P＜0.001＝，pembrolizumab每3周给药组的风险比（HRs）是0.69（95%置信区间=0.52-0.90，P=0.004）。

两个pembrolizumab治疗组的中位整体生存率未达到目标，与易普利姆玛组相比，两个pembrolizumab治疗组无进展生存期有明显提高，每2周给药组的风险比（HRs）是0.58（95%置信区间=0.46－0.72，P＜0.001＝，每3周给药组的风险比（HRs）是0.58（95%置信区间=0.47－0.72，P＜0.001＝；pembrolizumab每2周给药组和每3周给药组的中位无进展生存时间分别是5.5和4.1个月，易普利姆玛组是2.8个月。pembrolizumab 10mg/kg每2周给药组、每3周给药组和易普利姆玛10mg/kg每3周给药组总体反应率分别是34%、33%、12%。各组的中位反应持续时间未达到目标。

第二临床试验 

第二个试验包括了540名患者，均为不可手术切除或转移性黑色素瘤。这些患者之前已接受过易普利姆玛治疗和BRAF抑制剂治疗，如果检测到BRAF V600突变阳性。患者按1:1:1随机分配到3个治疗组，治疗方案分别是pembrolizumab 2 mg/kg，每3周给药一次；或者pembrolizumab 10mg/kg，每3周给药一次；研究者选择化学治疗组。经BICR确认，该方案组有155名患者化疗后疾病进展，其中55%的患者在疾病进展后接受了pembrolizumab的治疗。

两个主要终点是根据盲性独立中心审查（BICR）RECISTv1.1进行评估的无进展生存时间和总生存时间。该试验显示BICR评估的pembrolizumab 2 mg/kg组（风险比0.57，95%置信区间0.45–0.73，P <0.001）和10mg/kg（风险比0.50，95%置信区间0.39–0.64，P <0.001）组无进展生存时间与化学治疗组相比，有明显提高。 初步分析显示，两个pembrolizumab治疗组总生存时间与化学治疗组相比，差异无统计学意义。

临床试验还对1567名不可切除或转移性黑色素瘤患者安全性数据进行了评估。这些患者分别接受的治疗为pembrolizumab 2 mg/kg，每3周给药一次；10mg/kg，每2周或3周给药一次。pembrolizumab导致的最严重的不良反应是免疫介导的不良反应，包括肺炎、肠炎、肝炎、内分泌疾病和肾炎。其他临床上值得注意的免疫介导的不良反应包括关节炎、剥脱性皮炎、天疱疮、葡萄膜炎、肌炎、格林巴利综合症、重症肌无力、血管炎、胰腺炎、溶血性贫血和导致部分发作型癫痫的脑组织内炎症。最常见的不良反应是疲劳、瘙痒、皮疹、便秘、恶心、腹泻、食欲下降。

第二个试验中对pembrolizumab 2 mg/kg每3周给药组和10mg/kg每3 周给药组进行了剂量-反应分析，未发现药效或安全性与pembrolizumab暴露量相关。Pembrolizumab的推荐剂量和疗程是2mg/kg 静脉注射，每3周给药一次，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。

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