研究揭示合成的浮游生物分子如何抑制癌症蛋白

研究揭示合成的浮游生物分子如何抑制癌症蛋白

加利福尼亚州斯克里普斯研究化学系的研究人员发现了如何利用浮游生物的毒性来制造抗癌分子。

在发表在《自然》杂志上的一篇题为“Portimine的合成揭示了其抗癌活性的基础”的论文中，该团队详细介绍了合成海洋毒素，portimine A和portimine B所采取的步骤，从而能够深入研究它们的特性。

甲藻衍生的环亚胺毒素，特别是波蒂敏A和波蒂敏B，因其潜在的抗癌治疗特性而备受关注。先前的研究表明环亚胺毒素对癌细胞的影响，但抗癌活性原因的分子机制尚不清楚。

目前很难获得大量这些毒素，因为唯一已知的生产者是一种微小的海洋浮游生物Vulcanodinium rugosum。为了测试毒素的活性，研究人员首先需要创新一种方法来合成足够大的量。

合成始于构建一个没有大多数氧原子的装饰最少的碳骨架。这个想法是利用大周期的先天反应性来安装正确的氧合模式和立体化学。

采用战略性环链互变异构化事件促进使用闭环炔烃复分解法在Portimines骨架中构建14元大环的合成。这项创新代表了可缩放和简洁的门蒂明合成。随着所需分子的产生，下一步是观察它们如何与癌细胞相互作用。

该团队测试了20种人类和小鼠癌细胞系的相互作用，从Jurkat白血病到转移性人纤维肉瘤细胞，三阴性乳腺癌和胶质母细胞瘤脑肿瘤启动细胞系。在用波蒂明A评估的整个癌细胞系中观察到一致的强效细胞毒性活性。发现全合成波提明B的效果要差得多。

Portimine A被确定为各种癌细胞系中细胞凋亡的有效诱导剂，包括MC38细胞，一种结直肠癌测试模型。波蒂明A引起的细胞凋亡对非癌细胞的影响最小，对小鼠毒性低。

具体而言，发现波蒂敏A靶向60S核糖体输出蛋白NMD3，阻断多体形成并抑制蛋白质翻译，并被观察到是抑制体内肿瘤生长的有效药物。

波蒂明A的暴露时间受到其半衰期约为30分钟的限制。短暂的持续时间仍然导致肿瘤生长显着减少，表明未来具有非常有效的活性和潜在的治疗用途。

蛋白质组学实验表明，核糖体输出蛋白NMD3是Portimine A细胞毒性活性的靶标和必需。NMD3参与核糖体组装。

Portimine A以剂量依赖性方式稳定NMD3，导致癌症特异性蛋白，MYC和MCL-1的水平降低。这种降低不影响MYC和MCL1 mRNA水平，表明PA抑制这些蛋白质的翻译，而不是转录。

与任何好的研究一样，结果表明需要更多的研究。作者建议，这些未来的研究应该评估某些失调基因表达的恶性肿瘤是否更容易受到portimine A的影响，以及是否存在与其他翻译抑制剂观察到的协同治疗应用。