总缓解率翻5倍｜K药为小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、子宫内膜癌患者带来福音

K药（通用名：帕博利珠单抗，商品名：可瑞达）可谓是免疫治疗领域的“明星”药物，自2014年9月获批已来，不断扩大适应症，尤其是在2019年，其扩大适应症的速度之快是其他免疫治疗药物所望尘莫及的。2019年5月本公众号发布的文章《K药全攻略》对K药在中美获批的癌种、适应症、不良反应、援助项目等内容进行了系统性总结。

本文将详述2019年6月至今K药获批的4个适应症（涉及3个新增癌种，即：子宫内膜癌、食管鳞状细胞癌、小细胞肺癌）。

导读

1、同日获3个国家批准治疗晚期子宫内膜癌，客观缓解率达38.3%

2、获FDA批准治疗食管鳞状细胞癌，客观缓解率翻3倍，总缓解率翻5倍

3、获FDA加速批准治疗小细胞肺癌，超半数患者缓解持续时间≥18个月

4、不论单药还是联合化疗均获批一线治疗头颈部鳞状细胞癌

子宫内膜癌是一种常见的妇科肿瘤，通常早期患者的预后较好，而晚期患者预后很差且复发风险较高，约70%的复发病例不属于微卫星不稳定性高或错配修复型。晚期或复发性子宫内膜癌的标准初始辅助治疗方案是紫杉醇+卡铂，疾病进展后的治疗选择极少，亟需开发新的治疗方案。

2019年9月17日，K药联合仑伐替尼获FDA加速审批，治疗经系统治疗后疾病进展，且无法接受根治性手术或放射治疗的，不属于微卫星不稳定性高或错配修复型的晚期子宫内膜癌患者。

FDA加速审批是基于一项名为Study111/KEYNOTE-146的多中心、单臂临床试验，研究共纳入108例经至少一种前线系统治疗后疾病进展的转移性子宫内膜癌患者，其中94例不属于微卫星不稳定性高或错配修复型，给予K药+仑伐替尼治疗，直到疾病进展或出现不可接受的细胞毒性。

结果发现，94例患者的客观缓解率达 38.3%（95%CI 29%-49%），完全缓解率达 10.6%，部分缓解率达 27.7% 。截至目前，中位随访缓解持续时间尚未达到，在产生缓解的患者中，69% 的患者缓解持续时间 ≥6 个月。

推荐给药剂量

K药：200mg，每3周静脉注射给药一次。

仑伐替尼：20mg，每日口服一次。

常见不良反应

疲劳、高血压、肌肉骨骼痛、腹泻、食欲减退、甲状腺功能减退、恶心、呕吐、体重减轻、腹痛、头痛、便秘、尿路感染、发音困难、出血、低镁血症、掌跖红肿、呼吸困难、咳嗽和皮疹。

FDA的批准为经至少一种前线系统治疗后疾病进展的不属于微卫星不稳定性高或错配修复型的晚期子宫内膜癌患者带来了新的治疗选择。K药+仑伐替尼成为首个获美国、加拿大、澳大利亚3个国家同时批准的疗法。

食管癌在全球范围内的发病率和死亡率均位居第六位，转移性食管癌的病死率很高，约为92%，食管鳞状细胞癌则约占转移性食管癌的90%（在亚洲）。目前，一、二线常规化疗在很大程度上属于姑息治疗，患者持久获益有限，经二线以上治疗后疾病进展患者的治疗选择极少，参加临床试验成为该类患者的最后一根救命稻草。故临床上亟需开发针对该类患者的后线治疗药物。

2019年7月30日，K药单药疗法获FDA批准治疗经1种或多种前线系统治疗后疾病进展的肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。

FDA的批准是基于名为 KEYNOTE‑181 和 KEYNOTE‑180 的两项临床试验的积极研究结果。

KEYNOTE‑181是一项随机对照临床试验，共纳入628例经1种前线系统治疗后疾病进展的复发性局部晚期或转移性食管癌患者，按1︰1的比例随机分为两组，K药治疗组患者接受K药治疗；标准治疗组患者接受紫杉醇+多西他赛或伊立替康治疗。结果发现：在肿瘤表达PD-1（CPS≥10）的患者中，K药治疗组患者的中位总生存期（OS）较标准治疗组显著延长（10.3个月 vs 6.7个月，HR=0.64，95%CI 0.46-0.90），客观缓解率（ORR）是标准治疗组的 3 倍（22% vs 7%），总缓解率（CRR）是标准治疗组的 5 倍（5% vs 1%）。

KEYNOTE‑180是一项单臂临床试验，共纳入121例经至少2种前线系统治疗后疾病进展的局部晚期或转移性食管癌患者，所有患者接受K药治疗，结果发现，在肿瘤表达PD-1（CPS≥10）的患者中，客观缓解率达20%；71%的患者缓解持续时间≥6个月，53%的患者≥12个月。该研究结果于2018年12月20日，在线发布于JAMA Oncology。

推荐给药剂量

200mg，每3周静脉注射给药一次。

常见不良反应

疲劳、肌肉骨骼痛、食欲减退、瘙痒、腹痛、恶心、皮疹、发热、咳嗽、便秘、疼痛、腹痛。

FDA的批准不但为经1种或多种前线系统治疗后疾病进展的肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者带来了新的可及的救命药，也使K药成为首个获批治疗食管鳞状细胞癌的PD-1抑制剂。

小细胞肺癌约占肺癌的10%-15%，具有侵袭性高，易发生广泛转移等特点，通常确诊时已是晚期。虽然小细胞肺癌属于化疗敏感性实体瘤，但大多数患者经一线化疗后在一年内发生复发，复发后的治疗选择极为有限，尚未满足临床治疗需求。

2019年6月17日，K药单药疗法获FDA加速审批治疗经基于铂类化疗方案治疗和至少1种其他前线治疗后，疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）。

FDA的审批是基于名为 KEYNOTE-158 和 KEYNOTE-028 的两项多中心、多队列、非随机临床试验。两项研究的两个队列共纳入83例经2线及以上前线治疗疾病进展的SCLC患者。经K药治疗后，总缓解率达19%（95%CI 11%-29%），完全缓解率达2%，缓解持续时间≥6个月的患者占94%，≥12个月的患者达63%，≥18个月的患者达56%。

推荐给药剂量

200mg，每3周静脉注射给药一次。

常见不良反应

疲劳、食欲减退、咳嗽、恶心、便秘。

FDA的加速审批，使经基于铂类化疗方案治疗和至少1种其他前线方案治疗后，疾病进展的转移性小细胞肺癌患者获得了新的治疗选择。

头颈部鳞状细胞癌是一种异质性肿瘤，约占头颈癌的90%。虽然在过去的10年中，治疗方法有了显著改善（如：手术、化疗、放疗、靶向治疗等），但因大多数患者确诊时已是晚期，且经一线治疗后疾病常发生转移和复发，使得临床上亟需开发新的治疗复发性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗药物。

2019年6月10日，K药单药疗法[肿瘤表达PD‑L1（CPS≥1）]及K药+铂类+氟尿嘧啶联合疗法（不论是否表达PD-L1）获FDA批准一线治疗转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。

FDA的审批是基于一项名为 KEYNOTE-048 的随机、多中心、3臂、阳性对照临床试验，共纳入882例未接受治疗的转移性或复发的HNSCC患者，按1︰1︰1的比例随机分为3组：分别给予K药单药治疗，K药+卡铂或顺铂+氟尿嘧啶治疗，西妥昔单抗+卡铂或顺铂+氟尿嘧啶治疗。

结果发现：K药+化疗组较西妥昔单抗+化疗组的中位总生存期显著延长（13.0个月 vs 10.7个月，HR 0.77，95%CI 0.63-0.93，p=0.0067）。亚组分析发现，对于肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的HNSCC患者，K药单药治疗组的中位总生存期较西妥昔单抗+化疗组显著延长（12.3个月 vs 10.3个月，HR 0.78，95%CI 0.64-0.96，p=0.0171），对于肿瘤表达PD-L1（CPS≥20）的HNSCC患者，两组的中位生存期仍有显著性差异（14.9个月 vs 10.7个月，HR 0.61，95%CI 0.45-0.83，p=0.0015）。

推荐给药剂量

200mg，每3周静脉注射给药一次。

常见不良反应

单药疗法：疲劳、便秘、皮疹。

联合化疗：恶心、疲劳、便秘、呕吐、黏膜炎症、腹泻、食欲减退、口腔炎、咳嗽。

K药是第一个获批治疗经铂类治疗后疾病进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的PD-1抑制剂，FDA的批准，使K药冲进一线疗法，为患者带来了可及的一线治疗选择。

欲了解更多K药的信息（如K药价格，援助项目、2019年5月前获批的癌种及适应症等），请点击下方传送门👇

缩略词

ESCC：squamous cell carcinoma of the esophagus 食管鳞状细胞癌

SCLC：small cell lung cancer 小细胞肺癌

HNSCC：head and neck squamous cell carcinoma 头颈部鳞状细胞癌 

参考文献

[1] Shah, M. A., Kojima, T., Hochhauser, D., etal. Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Heavily Pretreated Patients With Advanced, Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus. JAMA Oncology 2019; 5(4): 546-550.

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[3] Goto, K., Ohe, Y., Shibata, T., et al. Combined chemotherapy with cisplatin, etoposide, and irinotecan versus topotecan alone as second-line treatment for patients with sensitive relapsed small-cell lung cancer (JCOG0605): a multicenter, open-label, randomised phase3 trial. Lancet Oncology, 2016; 17(8): 1147–1157.

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[5] Cramer, J. D., Burtness, B., Le, Q. T., & Ferris, R. L. The changing therapeutic landscape of head and neck cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2019. 1-15.