滥用抗生素又添罪状:给癌症免疫治疗添乱

  • 2019-10-08 17:07:03

免疫治疗,如今已经成为一种重要的癌症治疗手段。目前在国内正式批准的PD-1抗体免疫治疗药物,总共已有五款,包括两款进口,三款国产。

 

但是,目前的研究发现,如果患者在错误的时间使用了抗生素,会让免疫治疗的效果灰飞烟灭。


有证据吗?


2017年,《科学》杂志上报道了一项法国的研究1。研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析1发现使用过抗生素的患者更容易出现复发,生存期也更短!

在这些癌症患者中,有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等原因,在使用PD-1抗体治疗前或者刚开始治疗时使用了抗生素。这些患者的中位总生存期只有11.5个月,而没使用抗生素的可以达到20.6个月,几乎延长了一倍。

这份数据让抗生素走上了被告席,严重怀疑抗生素大大限制了PD-1抗体治疗的效果。


那么,抗生素到底是直接干扰PD-1抗体,还是通过消灭细菌来影响其治疗效果呢?

其实,好几年前,芝加哥大学的研究人员就已经发现,如果老鼠肠道里存在名为Bifidobacterium的细菌,使用PD-1抗体的抗癌效果就会不一样2

2017年的《科学》杂志上,还发表了另外一篇论文。对于转移性黑色素瘤患者,如果比较PD-1抗体治疗有效和没效的两组人,会发现——治疗有效的患者肠道菌丰富,含有更多的瘤胃菌科(Ruminococcaceae)细菌。如果把“有效”的菌群移植到本来无菌的老鼠体内,这些老鼠就会获得比较强的针对癌细胞的免疫功能,癌细胞注入这些老鼠体内后,生长也受到明显的抑制3

上面提到过的法国的研究里,同样发现使用抗生素后,患者肠道里有益细菌也大大减少了。

所以,抗生素应该是通过消灭了患者身体里的有益细菌,从而削弱了PD-1抗体的疗效


以上三个研究,都发表在《科学》杂志上,可谓是重磅研究结果。它们能否坐实抗生素对PD-1抗体的影响呢?

还不能。 

以上研究,虽然除了动物试验的结果,还有患者的数据,但是患者的数据来自回顾性分析,也就是“事后诸葛亮”,从试验设计方面考虑存在缺陷,不能很严谨地证明抗生素的影响。 

怎样改进呢?必须进行一个前瞻性的研究,也就是在研究开始的时候,并不知道患者使用PD-1抗体的结果,然后比较使用抗生素和不使用抗生素的患者的生存期。


实锤来了!


现在,这样的数据出来了,结果既是情理之中,又是意料之外!

《JAMA·肿瘤学》杂志最新发表了一项前瞻性多中心队列研究,数据分析显示,在免疫治疗(PD-1/PD-L1抗体)前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者,中位总生存期仅有2个月,而未经抗生素治疗的患者,则可以达到26个月4

图:使用广谱抗生素(pATB) 和不使用广谱抗生素(No pATB)对免疫治疗的影响。不使用广谱抗生素的患者,不但生存期更长了,客观缓解率(CR, PR)也更高。(图片来源:文献4)


情理之中的是抗生素确实影响了免疫治疗的效果,意料之外的是影响竟然那么大,总生存期差别有10倍以上

该研究纳入的患者包括了非小细胞肺癌黑色素瘤肾癌头颈癌以及其他癌症,而抗生素的影响在所有癌症中都很明显:使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期,在非小细胞肺癌中是2.5个月 vs 26个月,在黑色素瘤中是3.9 vs 14个月,在其他癌种是1.1 vs 11个月。

 

大家知道,在肺癌患者中,会出现呼吸道感染的问题。服用抗生素的患者生存期短,会不会是因为其本身的健康情况更糟糕所致?

应该不是!


这个研究给出了三个说法

  • 在一开始用药的时候,服用和不服用抗生素的患者身体健康状况总体上都没有差别
  • 在其他癌症中,比如黑色素瘤,没有呼吸道感染的问题,也同样显现出抗生素对免疫治疗的影响
  • 只要不是在免疫治疗前30天之内服用抗生素,不管是30天之前服用,还是在免疫治疗开始之后服用抗生素,都不影响治疗效果


总之,千万不要滥用抗生素,癌症患者即便是确实需要服用抗生素,也要谨慎。 

不过,还有很多问题没有搞清楚,比如为什么是治疗前的30天内最为关键?到底是哪些有益菌在起作用?又是通过怎样的机制? 


这些问题只有留给研究人员了,但是下面几个问题需要搞清楚

1、万一必须吃抗生素怎么办?

MORE Health爱医传递:很显然,可以在抗生素停药30天后再进行免疫治疗,或者等免疫治疗开始后再使用抗生素。

2、要不要服用益生菌?

MORE Health爱医传递:目前还没有搞清楚到底是哪种益生菌有用,更不知道服用剂量。目前市面上的益生菌产品,还没有报道过对免疫治疗的影响。既然不清楚,就先不要乱用。



参考文献

1. Routy,B., et al., Gut microbiome influencesefficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science,2017.

2. Sivan,A., et al., Commensal Bifidobacteriumpromotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science,2015. 350(6264): p. 1084-9.

3. Gopalakrishnan,V., et al., Gut microbiome modulatesresponse to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science, 2017.

4. Pinato,D.J., et al., Association of PriorAntibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint InhibitorTherapy in Patients With Cancer. JAMA Oncology, 2019. 

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