FDA 发布的 nmCRPC 中无转移生存的最后指南

FDA 发布的 nmCRPC 中无转移生存的最后指南

FDA已对无转移生存作为非转移性抗性前列腺癌临床试验的终点。

FDA宣布了其关于使用无转移性生存（MFS）作为临床试验的终点的指南，重点是非转移性耐割礼前列腺癌（nmCRPC）患者，该指南扩展了在草案发布3年后提出的一些建议，征求意见。

除了包括编辑更改以明确性外，该指南还就一般试验设计、成像和解释试验数据和MFS分析的考虑等方面向提案国提出了建议。

评估期长且死亡率低意味着整体生存的效用可能不切实际，作为支持前列腺癌患者药物批准的主要终点。这些问题在2011年肿瘤药物咨询委员会会议上进行了探讨，其中成员建议探讨在疾病过程早期可以测量的其他终点，例如MFS，这可以证明有助于评估治疗对患者群体的影响。

该指南强调了以MFS为终点的临床试验设计的几个一般考虑因素。例如，FDA建议在开始试验之前定义MFS——这应该排除局部进展事件，如主动脉分叉下骨盆淋巴结的进展——以及考虑通过先前的局部最终治疗或缺乏先前的明确疗法进行随机化。根据指南，还应考虑前列腺特异性抗原（PSA）加倍时间。

其他建议包括利用优势试验设计，并排除可能受益于当地治疗的患者。患者群体可在当地治疗后登记，前提是其PSA继续上升，并符合CRPC和其他注册标准和最低PSA值。

在成像考虑方面，指导意见指出，赞助者应预先指定可接受的成像方式以及评估应完成的频率。此外，必须预先确定和证明非转移性疾病的放射学定义。还应预先确定地方疾病和进展以及转移性疾病的放射学定义。为了用MFS解释结果，MFS改进的意义应明显大于成像频率。

"FDA建议对成像研究进行盲目的独立集中审查，以评估任何潜在的评估偏差。赞助商也可以考虑使用审核，其中随机扫描样本发送进行独立审查。主办方应就MFS审计的设计征求该机构的意见，"指导意见说。

在解释利用MFS作为终点的试验结果时，不鼓励对MFS进行中期效能分析，以避免高估和低估MFS益处。此外，支持药物审批所需的MFS改进程度将基于试验设计、安全性、患者群体和总体风险/效益评估。此外，虽然不需要演示操作系统的好处，但应在最终MFS分析时进行正式的临时操作系统分析。

最后，该指南强调了MFS分析的若干最终考虑。由于缺失的数据可能会使MFS分析复杂化，因此必须制定程序，最大限度地减少缺失数据。

"统计分析计划应指定主要分析和一个或多个敏感性分析，以评估缺失观测结果的影响，"指南中写道。"赞助商可以考虑对无进展生存（包括局部和转移性进展）进行其他分析，以支持主要的MFS分析。

在指南草案发布之前，FDA已批准在2018年2月为nmCRPC患者使用阿帕鲁酰胺（Erleada），这是根据MFS主要终点的临床试验批准的第一种药物。第三阶段SPARTAN试验登记了1207名nmCRPC患者，他们接受了阿帕鲁酰胺或安慰剂的治疗。结果显示，在接受安慰剂的人中，阿帕鲁酰胺产生的MFS中位数为40.5个月，而服用安慰剂的人为16.2个月。

同样，enzalutamide（Xtandi）于2018年7月获得批准，用于使用MFS治疗nmCRPC，该治疗被定义为在治疗停止后112天内从随机化到区域和/或遥远的放射成像进展或死亡的时间，没有放射图进展，作为支持试验的主要终点。支持阶段3PROSPER试验的结果表明，恩扎卢酰胺在控制臂中产生的MFS中位数为36.6个月，而控制臂为14.7个月。

最后，FDA于2019年7月30日批准了达洛鲁塔米德（Nubeqa），该试验基于第三阶段ARAMIS试验的结果，其中1509名nmCRPC患者在MFS（研究的主要终点）方面取得了显著改善。6对于此试验，MFS被定义为在患者最后一次评估扫描后33周内从随机化到远转移或因任何原因死亡的第一个迹象的时间。接受实验剂的患者在安慰剂手臂。值得注意的是，操作系统数据尚未成熟。