脑肿瘤治疗靶向TUG1，一种控制复制应激的基因

脑肿瘤治疗靶向TUG1，一种控制复制应激的基因

名古屋大学的一项新研究揭示了癌细胞如何应对复制压力与牛磺酸上调基因1（TUG1）的作用之间的关键联系。通过用药物靶向TUG1，研究人员能够控制小鼠的脑肿瘤生长，提出了一种对抗胶质母细胞瘤等侵袭性脑肿瘤的潜在策略。

“这些发现有可能转化为治疗应用，因为TUG1在胶质母细胞瘤中高度表达，”首席研究员Yutaka Suzuki教授说。“在这项研究中，我们成功开发了一种名为TUG1-DDS的治疗药物，该药物选择性地靶向TUG1。

“它显着抑制了肿瘤生长并提高了生存率，特别是当与替莫唑胺的标准治疗联合使用时。因此，它是治疗胶质母细胞瘤的潜在有效治疗剂。

为了了解TUG1如何潜在地治疗最危险的脑癌形式，重要的是要了解癌症如何将宿主细胞的通常过程与自身对抗，以创造有利于癌细胞生长的环境。即使是基本的细胞过程，如复制，也被用来对癌症有利。

当细胞分裂时，它会复制其DNA，因此两个细胞都具有完整的遗传信息。双链DNA被解开并分成两条单链，每条单链作为模板，通过与RNA结合来创建两个相同的拷贝。称为R环的DNA：RNA杂交结构有助于解开DNA，并在解开DNA时稳定它。

为了改善癌细胞的条件，侵袭细胞阻碍了DNA复制的自然过程。细胞诱导复制应激（RS），导致DNA链断裂和未配对的DNA单链增加。结果是有利于肿瘤生长的基因组不稳定。

癌细胞有一个棘手的平衡行为，因为增加的活动可能会适得其反。RS和R环积累也会导致癌细胞死亡。为了调节基因组，癌细胞转向长非编码RNA（lncRNA），这使他们能够修复自己的DNA损伤并去除不需要的R环。

在由名古屋大学医学研究生院的Yutaka Kondo和Miho Suzuki领导的新研究中，研究人员确定了lncRNA TUG1的作用。他们发现TUG1与两种蛋白质DHX9和RPA32一起抑制潜在有害的R环。综上所述，TUG1-RPA-DHX9相互作用是调节已知易受DNA损伤和突变影响的区域中R环的不可或缺的机制。他们的研究结果发表在Nature Communications上。

近藤和铃木还发现，TUG1在响应RS时迅速上调。当他们减少癌细胞中的TUG1表达时，他们发现了严重的DNA损伤和细胞死亡。“看到TUG1响应复制应激的表达迅速增加是令人兴奋的，”铃木博士说。

“通常情况下，蛋白质需要几个小时或更长时间才能响应刺激而增加，但RNA可以快速合成。TUG1是一种RNA分子，在复制应激下立即增加，这表明有必要对危急情况做出快速反应，“她说。

这些发现为开发其他癌症的治疗方法提供了希望。正如近藤博士所解释的那样，“TUG1抑制剂也被发现对其他类型的癌症有效，如胰腺癌和卵巢癌。因此，我们的新疗法TUG1-DDS也可能对表达TUG1的其他癌症类型有效。