FDA批准VS-6766/地法替尼（Defactinib）治疗复发性低级别浆液性卵巢癌的突破性治疗方案

FDA已批准RAF/MEK抑制剂VS-6766与FAK抑制剂地法替尼联合治疗复发性低级别浆液性卵巢癌（LSOG）患者的突破性治疗方案，无论其KRAS状态如何，已采用1种或多种既往治疗方案，包括铂类化疗。

正在进行的1/2期框架试验（NCT04625270）正在对这种组合进行评估，来自LSOG队列（n=24）的数据显示，在21名可评估患者中，有11名患者的总体应答率（ORR）为52%。在KRAS突变疾病患者中，该方案导致ORR为70%（n=7/10可评估患者），KRAS野生型疾病患者（n=4/9）ORR为44%，KRAS状态未定患者ORR为0%（n=0/2）。

VS-6766被用于抑制RAF/MEK信号通路，其作用方式不同于其他正在开发的MEK抑制剂。该试剂阻断MEK激酶活性并阻碍RAF磷酸化MEK的能力。这种药物的作用机制是独特的，因为它可以阻断MEK信号而不需要MEK的代偿激活。

在适应性、多中心、平行队列中，开放标签的2期试验中，RAMP计划是其中的一部分；在这里，研究人员开始研究VS-6766作为单一药物和与地法替尼联合治疗复发性LSOG患者的安全性和有效性。

在试验的第一阶段，研究人员试图寻求这一人群的最佳方案，他们被随机分为接受单一疗法或联合疗法。客观反应的数据将被用于告知在试验的扩大部分将使用哪种方案。在随后的研究阶段，研究人员将进一步检查所选方案的安全性和有效性。

采用每周两次的剂量递增计划给药VS-6766；每4周给药3次。地法替尼采用每日两次剂量递增计划，每4周给药3次。在3个队列中检查剂量水平：VS-67663.2mg+200mg地法替尼（队列1）、VS-67664mg+200mg地法替尼（队列2）和VS-67663.2 mg+400 mg地法替尼）（队列2b）。

在第二届RAS靶向药物开发峰会上的早期数据显示，在17例LSOG患者中，该方案的ORR为41%（n=7），所有都是部分应答。在9例KRAS G12V突变LSOG患者中，ORR为56%（n=5）。在7名联合用药的应答者中，有5人曾接受过1种或1种以上的MEK抑制剂。在这些KRAS突变的LSOG患者中，他们接受了推荐的第2阶段剂量的双倍体（VS-6766 3.2 mg和德法替尼200 mg），ORR为50%（n=3/6）。

试验的安全性数据表明，最常报告的不良反应包括皮疹、肌酐激酶升高、恶心、高胆红素血症和腹泻。大多数的这些影响被认为是1级或2级，并发现所有都是可逆的。许多患者已经接受了超过1年的治疗，这可能是持久活动的迹象。