那么多PD-1单抗药物怎么选?教你一招破解!

过去一年对于中国癌症患者而言可以说是「奇迹之年」,多款革命性抗癌药物获批上市,这其中就有被誉为「抗癌神药」的PD-1。不过,PD-1药物的接连获批,给大家带来希望,也带来了难题:如何科学判断药物疗效从而合理选择药物呢?


越来越多的同类药物上市,患者也越来越感到迷茫,要走出选择性障碍,需要先了解各种药物的临床试验指标数据。


「治愈率」、「有效率」、「总生存期」、「无进展生存期」、「临床试验终点」,各种医学名词让人眼花缭乱。不过大家可别被它们深奥的表象给吓到了,读懂关键概念和数据,你也可以!


 关键知识点 


  • 衡量药物疗效的最重要指标是总生存期(OS),OS是评估肿瘤临床获益的金标准。


  • OS越长意味着患者活得越久,也意味着药物疗效越好。


  • 客观缓解率(ORR)不能完全代表临床获益,评价疗效只看ORR远远不够!


一、临床试验终点


让我们从最基础的「临床试验终点」开始,一起来捋捋这些关键概念。临床试验终点是指在临床研究中,为了综合评价试验药物的风险和获益,设置多个观察指标,包括疗效、安全性和生存质量等。它直观反映了患者通过某种药物治疗后,获得了多大益处。新药上市前都要开展临床试验,常设的临床试验终点就是我们下面要具体说的客观缓解率、无进展生存期和总生存期。


一句话,临床获益 = 临床试验终点受认可= 药物有获批上市的资格。

 

图1  临床试验终点示意图

 

二、临床试验评价指标


接下来就是大家最关心的、临床试验中最常用的三个评价指标,客观缓解率ORR,无进展生存期PFS,总生存期OS。


1)客观缓解率ORR


图2  客观缓解率释义图


实例说明:KEYNOTE-001研究入组了655例晚期黑色素瘤患者,这些患者都经过了其他治疗无效,选择K药试试运气。结果有267名患者接受K药治疗后起效(即肿瘤病灶缩小30%以上),因此得出K药的ORR为41% (267/655*100% = 41%,图3)。


小编要着重提醒大家注意一点:ORR仅代表在一定时间内药物对患者起效了。但是,如果起效时间很短,效果很快就没有了,患者就不能从这款药物中获益。所以,要评价疗效,只看ORR是远远不够的,更重要的还得看药物疗效的持续时间。


图3 KEYNOTE-001研究疗效瀑布图(向下的柱子说明肿瘤缩小,越靠近右边肿瘤缩小越多,也就越接近完全缓解即肿瘤完全消失)

 

2)无进展生存期PFS


图4  无进展生存期释义图


实例说明:KEYNOTE-006研究是一项大型三期临床试验,这就需要随机对照了,也就是患者要随机编入两组,一组使用传统方案依匹单抗,另一组使用K药,而且入组患者不知道自己进的是哪一组,这样才有对比价值。


入组的582例晚期黑色素瘤患者,其中360例是初治患者。对于所有患者来说,K药与传统方案的中位PFS分别为8.3个月和3.3个月。简单地说,如果用传统方案,在3.3个月时,有一半的患者肿瘤就进展了,而采用K药,直到8.3个月的时候才有一半患者肿瘤出现进展,新方案相比传统方案多管用了5个月。对于初治患者来说,效果就更明显了,传统方案的中位PFS只有3.7个月,而K药的中位PFS长达11.2个月,多管用了7.5个月(图5)。新方案K药的疗效远强于传统方案。


图5 KEYNOTE-006研究K药组与依匹单抗组PFS结果(可以看到K药绿色那根线掉得更加平缓,说明有更多患者疗效还在维持,没有出现肿瘤进展或死亡)

 

3)总生存期OS


图6  总生存期释义图


实例说明:KEYNOTE-189研究也是一个大型三期临床试验,入组患者都是初治的,而且是EGFR或ALK阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌。部分患者使用K药联合化疗的新方案,部分患者使用传统化疗方案。结果发现,使用传统方案的中位OS只有11.3个月,而使用新方案的中位OS预计会达到24个月以上。使用新方案的患者,一年后仍然存活的人数比例为69.2%,而传统方案一年后仍然存活的人数比例为49.4%(图7),新方案疗效确实更好。


图7  KEYNOTE-189研究联合组与化疗组OS结果(类似上面的PFS曲线,也是曲线平缓更好,说明有更多患者仍然活着,而且拉平的OS曲线意味着部分患者持续有效,有望提高晚期患者的5年生存率!)

 

三、目前上市的PD-1单抗药物对比


下面,我们将目前国内上市的四款PD-1单抗药物获批的主要临床试验终点做一对比展示(表1)。



由上表可以看出,衡量药物疗效的指标并不是单一的,如果要比较几种药物,哪一种疗效更好,需要综合参考多个指标,但最重要的指标是OS。因为OS越长意味着患者活得越久,也意味着这款药物疗效越好。用一句话来说,OS才是评估肿瘤临床获益和药物疗效的金标准,也是患者和医生最关心的问题。


在众多PD-1单抗中,可瑞达(K药)与欧狄沃(O药)开展的临床研究数量最多,尤为重要的是,这些临床试验基本都设置了OS指标为研究终点。对于大家最关注的OS,我们整理出目前已上市的PD-1单抗中有OS获益的临床试验(表2)。


这就是说,到目前为止,对于具体的某几个适应症,只有如下这些PD-1抗体药获得了提高患者生存率的实证。



行文至此,辛苦大家看到结尾了。您看了这篇文章,应该明白这样一件事:OS才是评价药物疗效的最重要指标!


很显然,鉴于目前并非所有的PD-1抗体药物都已经获得OS数据,在选择药物的时候,如果药效是首要的选择标准,那自然要首选已经显示出OS数据优越性的药物。

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