免疫疗法可能适合早期黑色素瘤患者

  • 2021-10-08 14:14:44

免疫疗法可能适合早期黑色素瘤患者


近期根据UPMC Hillman 癌症中心领导的一项国际随机III期临床试验的结果,pembrolizumab免疫疗法减少了IIb期和 IIc期黑色素瘤患者手术后的肿瘤复发。 这些结果表明,这种免疫疗法可能适用于黑色素瘤早期阶段的患者。该研究是由医学博士、UPMC Hillman 癌症免疫治疗中心主任、匹兹堡大学医学院医学副教授 Jason Luke 领导。 在 2021年ESMO 大会上公布了该项研究结果。

“患有 IIb 和 IIc 期黑色素瘤的患者在手术后肿瘤复发风险很高。 这是一项非常重要的临床试验,因为它表明帕博利珠单抗降低了这类病人术后复发风险。 基于该研究结果,我相信我们应该为这种情况的患者提供手术后接受这种治疗的机会。” Jason Luke教授说。

目前帕博利珠单抗主要适用于手术切除 III 期黑色素瘤后的辅助免疫疗法,其中肿瘤已扩散到淋巴结,并用于治疗转移性 IV 期黑色素瘤。 但美国食品和药物管理局(FDA)尚未批准该药物用于早期阶段的患者,例如 IIb 和 IIc 型黑色素瘤。


KEYNOTE-716 研究纳入年龄≥12岁、手术可切除且前哨淋巴结活检阴性、新诊断IIB或IIC期皮肤黑色素瘤且ECOG PS 0-1的患者共976名,487名患者接受静脉注射帕博利珠单抗,489名患者接受安慰剂。KEYNOTE-716研究包括术后辅助治疗和复发后再挑战/交叉治疗两阶段,按照1:1 随机分配至帕博利珠单抗200 mg(儿童患者为 2 mg/kg)或安慰剂 Q3W,共 17 个周期(最多至1年)。主要终点是无复发生存期(RFS),次要终点包括远处无转移生存期、总生存期、安全性和生活质量。中位随访期14.4个月时,帕博利珠单抗组相比安慰剂组可显著延长RFS (HR 0.65, 95% CI 0.46-0.92);两组分别有54例 (11.1%)和82例 (16.8%)发生复发,远端转移(23例 vs 38例);12个月RFS率分别为90.5% 和 83.1%。


两组分别有79.9%和60.9%患者发生药物治疗相关的AE,其中3级药物相关AE发生率分别为16.1%和4.3%,因药物相关AE终止治疗患者分别有15.3%和2.5%。药物治疗相关导致的死亡的AE均是0;irAE发生率分别为36.2%和8.4%,最常见的是甲状腺功能减退(15.7% vs 3.5%)和甲状腺功能亢进(10.4% vs 0.6%),多为1-2级。

与接受安慰剂的患者相比,接受帕博利珠单抗治疗的患者死亡或术后复发的风险降低了 35%,有统计学意义。中位随访时间为 14.4 个月,136 名患者出现疾病复发或死亡:帕博利珠单抗组 54 名,安慰剂组 82 名。正是基于该研究结果,美国默沙东公司已向 FDA 提交了一份申请,申请使用 pembrolizumab 治疗 IIb 和 IIc 期黑色素瘤,该申请正在接受优先审查。

该临床试验正在进行中,研究人员将继续监测参与者的癌症复发或死亡情况。“该试验结束还很早,我们预计随着时间的推移,帕博利珠单抗的益处将增加 35% 以上,” Jason Luke教授说。


高危II期黑色素瘤术后复发率高

高危IIB和IIC期黑色素瘤患者目前的标准治疗为术后观察,但许多患者术后生存率较低且疾病复发率高。IIB和IIC期患者的复发率分别为32%和46%,且一旦复发,通常表现为远处转移,尤其是IIC期患者,首次复发为远处转移占比达52%,提示预后较差。如何通过有效的术后辅助治疗降低IIB和IIC期黑色素瘤复发风险,提高患者生存率,成为临床亟待解决的问题。然而,由于缺乏相关循证医学证据,指南中对该类患者辅助治疗推荐方案有限,既往干扰素辅助治疗毒性较大,目前尚无免疫检查点抑制剂或靶向药物获批。


首个阳性数据,辅助治疗显著延长RFS

KEYNOTE-716是全球首个评估IIB期和IIC期黑色素瘤术后辅助治疗的III期临床研究,共入组954名12岁及以上的高危II期黑色素瘤患者,旨在评估帕博利珠单抗在完全切除手术后的辅助治疗中的疗效和安全性。主要终点是RFS,次要终点包括远处无转移生存期、总生存期、安全性和生活质量等。

KEYNOTE-716研究主要亮点在于纳入了青少年人群(≥12岁患者),且研究设计分为两阶段,包括辅助治疗阶段和再挑战/交叉治疗阶段。 2021年8月5日,默沙东宣布该研究达到主要研究终点。与安慰剂相比,帕博利珠单抗单药辅助治疗可显著延长高危II期黑色素瘤术后无复发生存期。该研究结果是全球第一个高危II期黑色素瘤术后辅助免疫治疗III期阳性数据。

pembrolizumab

美国默沙东的PD-1免疫药物,美国上市商品名Keytruda,中文名称帕博利珠单抗注射液。目前,pembrolizumab已经被批准用于黑色素瘤、小细胞肺癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

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