这种癌，有一半在中国

不久前，美国FDA批准了K药（Keytruda，可瑞达），用于治疗食管鳞状细胞癌（简称鳞癌）。适用K药单药治疗的患者，需要是复发性、局部晚期或转移性的患者，且肿瘤需要表达PD-L1（综合阳性评分CPS≥10）。

这是第一个获得食管癌适应症的免疫治疗。

这个消息来自美国，但对国人来说却是一个实实在在的好消息。

因为世界上的食管癌，有一半都在中国。

中国是食管癌的重灾区

据统计，全球每年有57万食管癌新发病例，有51万死亡病例。从癌症发病率看，食管癌排名第九，只有3.2%的癌症新发病例是食管癌。但从死亡率上看，食管癌在所有恶性肿瘤中排名第六，食管癌死亡数占癌症总死亡数的5.3%。

死亡率的排名比发病率高，死亡数所占比例也比发病数比例高，妥妥地说明食管癌是一个恶性肿瘤。

这样一个恶性肿瘤，重灾区就在中国。

根据中国最新的统计数据，2015年食管癌的发病数是24.6万，是第六高发的恶性肿瘤，死亡数是18.8万，仅次于肺癌、肝癌、胃癌。

从以上的统计数字推算，目前全球有43%的食管癌新发病例在中国，也有37%的食管癌死亡病例在中国！

这是如今的统计数据，如果你觉得中国的食管癌很严重，那上个世纪70年代的时候情况更严重，因为当时食管癌发病率仅次于胃癌，属于最常见的癌症。在河北省，一直到上世纪90年代，食管癌都是死亡数最高的恶性肿瘤。

在经过几十年的防治之后，食管癌的发病率持续下降，死亡率也大大降低。以河北省为例，与上世纪70年代相比，2011年河北省食管癌死亡率已经下降了55%。

但是由于中国的人口基数不断增加，即使发病率有所下降，实际发病人数却下降不多。在一些食管癌高发地区，如河北的磁县、涉县，女性食管癌的实际发病数基本保持不变3。

中国在食管癌防治方面的进展，主要是卫生环境的改善，减少了城乡居民对致癌物质的摄入；同时配合早诊早治，尽量在早期发现食管癌，使用食管癌内镜局部手术治疗，提高患者术后的生存质量和总生存率。 

但是对于晚期或者复发的食管癌患者，基本是没有什么进展。当然，即便是在国际上，药物治疗方面也一直没有什么太激动人心的进展。

K药是什么

K药，全称Keytruda， 属于肿瘤免疫治疗的PD-1抗体药，在美国已获FDA批准用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、dMMR/MSI-H阳性的实体瘤、胃癌、宫颈癌、大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、以及如今批准的食管癌等等。

表面上，大家只看到K药获FDA批准，能够用于多种适应症。然而，每一条适应症的背后，都有多个正规的临床试验数据支撑。

说到对临床的投入，不得不说一下K药最早的一个临床试验：Keynote-001。一般最早期的临床试验，目的是为了检验安全性，入组几十个人就可以了，但是这个1期的临床试验，实际入组了1260人，规模可谓是前所未有。这么做的目的，是为了地毯式探索K药在各种癌症患者中的效果。

K药其实并不是第一个肿瘤免疫治疗药物，但正因为有了这个规模前所未有的临床试验，才奠定了其之后的发展，让K药成为如今全球销售额最高的免疫治疗药物，年销售额马上要突破100亿美元。

K药治疗食管癌效果究竟如何

验证K药治疗食管癌的临床试验，是Keynote-181，共纳入628例患者。对照组使用的是食管癌治疗常规使用的化疗，实验组使用K药治疗。

这项临床试验有三个看点： 

• 与化疗相比，K药是否对所有的食管癌都更有效？
• 食管癌分鳞癌和腺癌，K药是否对食管癌中的鳞癌更有效？
• 在一些癌症中，免疫治疗的效果，只在PD－L1表达高的肿瘤中明显。K药是否对PD－L1表达高的食管癌更有效？

 那这个试验的结果如何呢？ 首先，我们来回顾一下用来判断疗效的主要临床指标——总生存期（OS）。

很不幸，对于第一个问题，即K药是否对所有的食管癌比化疗更有效，答案是否定的。不管是接受常规化疗还是K药治疗，患者总生存中位数都是7.1个月。这就是说，K药的效果和化疗药一样，没有任何提高。 

对于第二个问题，即K药是否对食管癌鳞癌更有效，答案也是否定的。化疗组总生存中位数是7.1个月，K药组是8.2个月，虽然K药把生存期中位数延长了一个月，但是提高得并不显著。 

对于第三个问题，即K药是否对PD－L1表达高的食管癌更有效，答案是肯定的！化疗组总生存中位数是6.7个月，K药组是9.3个月，不但生存期中位数提高了2.6个月，概率统计的指标也过关了！ ▲ Keynote-181 临床试验的OS曲线 

有人可能会问，总生存期仅仅提高了2.6个月，值不值得花钱用这个药？

其实这里有一个误解。临床试验中生存期的提高，并不是针对个人的，而是针对一个群体，评价的是药物整体的效果，回答的问题是“药物是否有效”，而不是“药物是否对某个人有效”。 

如果结论是药物有效，理论上患者就能从该药物的治疗获益，至于到底获益有多少，完全要看个人的情况。使用K药治疗的PD-L1高表达患者，虽然生存中位数是9.3个月，也就是说有50%的患者生存超过9.3个月，但从生存曲线可以看出，有大约20%的患者生存可以达到两年以上。

 还有一个重要的数据，就是对于PD－L1高表达的患者，化疗一年后的生存率是20%，K药治疗一年后的生存率是43%，提高了一倍多。 

这意味着什么呢？ 

假设中国每年有6万人使用K药的中晚期食管癌，这些患者目前只能化疗，治疗一年后只会有1.2万幸存者；但是，如果这些患者都能使用K药治疗，一年后的幸存者就会增加到2.6万人，翻了一番还多。  

K药离国内患者有多远

对PD-L1高表达患者的亚组分析，也发现鳞癌患者使用K药的效果明显，而腺癌的患者效果就不明显。 ▲ Keynote-181 临床试验的亚群分析 

基于以上数据，最终FDA给K药批准的适应症，定义为PD-L1高表达的鳞癌。这确实是一个限制，本来就不是所有食管癌的患者都高表达PD-L1，如今不是鳞癌也不能用了，一些患者要表示失望。 

但是中国的患者没有必要失望，因为中国的食管癌基本都是鳞癌！

不只是中国，亚洲的食管癌患者，也基本都是鳞癌。在Keynote-181临床试验中，有一部分是来自日本的亚洲患者，总共152人，其中150人都是鳞癌！在试验结果的亚组分析中，亚洲患者使用K药的效果明显，非亚洲的患者效果不明显！ 

所以这一款免疫治疗的K药，妥妥的就是为了中国和亚洲的食管癌患者打造的！ 

在刚刚举行的2019年日本医学肿瘤学会（JSMO）大会上，公布了Keynote-181临床试验亚洲患者亚群数据，K药显示出比化疗更好的疗效。在PD-L1高表达的患者中，K药把OS中位数提高了4.1个月（12.5 vs. 8.4个月）；在所有日本患者中（也相当于是鳞癌亚群），K药也把OS中位数提高了3.3个月(11.5  vs. 8.2个月)。

▲ Keynote-181 临床试验亚洲患者的OS曲线 

既然K药这么好，国内患者什么时候能用上呢？ 

关心肿瘤治疗的人可能知道，其实K药已经正式进入中国了，只是目前在中国批准的适应症还不包括食管癌。而MORE Health爱医传递能够通过搭建中美专家远程会诊平台，让国内患者与美国专家建立合法的医患关系，从而遵照医生的处方，合法且合理的使用K药。

参考文献 

1.  Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin,2018. 68(6): p. 394-424.

2.  郑荣寿, et al., 2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志, 2019. 9: p. 1.

3.  He,Y., et al., Incidence and mortality rateof esophageal cancer has decreased during past 40 years in Hebei Province,China. Chinese Journal of Cancer Research, 2015. 27(6): p. 562.

4.  Muro，K., et al., Pembrolizumab vs Chemotherapy as 2L Therapyfor Advanced Esophageal Cancer: Japanese Subgroup Analysis in KEYNOTE-181. JSMO, 2019.