肿瘤现有免疫治疗

肿瘤现有免疫治疗

免疫检查点抑制剂

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）

CTLA-4是CD28-B7免疫球蛋白家族的成员之一，通常在幼稚T细胞和调节性T细胞上低水平表达。经刺激，CTLA-4与CD28竞争性与B7结合。当CTLA-4与B7结合后，它会关闭T细胞受体信号通路（Linsley等，1996）。CTLA-4通过下调T细胞活化，在预防自身免疫中发挥了重要作用（Peggs等，2006）。伊匹单抗是一种抗CTLA-4抗体，可阻断CTLA-4以延长T细胞激活、增殖和抗肿瘤反应（Peggs等，2006）。

抗CTLA-4抗体伊匹单抗是第一个被批准用于治疗肿瘤的检查点抑制剂。目前已成功应用于临床。Hodi等在包含676名黑色素瘤患者的三期临床研究中比较了伊匹单抗和gp100疫苗（对照组）的治疗效果。他们以3：1：1的比例随机分组，包括403例接受伊匹单抗联合gp100疫苗治疗患者，137例仅接受伊匹单抗治疗的患者及136例仅接受gp100的患者。试验组患者给予3mg/kg的伊匹单抗，持续三周，最多4次，联合应用gp100肽疫苗（治疗组）或不联用gp100肽疫苗（对照组）

研究发现，接受伊匹单抗联合gp100肽疫苗的患者的中位总生存期为10个月，仅接受gp100肽疫苗治疗的患者的中位总生存期为6.4个月。总体生存没有差异（Hodi等，2010）,这项研究促使FDA批准该药物治疗转移性黑色素瘤。Robert等对黑色素瘤患者进行的另—项三期临床研究中’使用伊匹单抗10mg/kg联合达卡巴嗪比较安慰剂联合达卡巴嗪的治疗效果。伊匹单抗或安慰剂组分别于第1、4、7、10周给予达卡巴嗪，之后每3周给予达卡巴嗪1次，至22周。伊匹单抗组的中位总生存期为11.2个月，而安慰剂组为9.1个月（Robert等，2011）。

在另一项三期临床研究中，研究者进一步研究了手术切除的有高复发风险的黑色素瘤患者术后接受伊匹单抗辅助化疗的效果。研究纳入了952名患者，其中476例患者接受10mg/kg伊匹单抗治疗，另476例患者接受安慰剂治疗。研究显示，中位无复发生存期在伊匹单抗治疗组显著增高（26.1个月vs17.1个月）。这项研究无疑具有里程碑意义，促使该药被批准用于术后辅助治疗。作为FDA批准的首个用于黑色素瘤的检查点抑制剂，伊匹单抗无疑是肿瘤治疗的一个重要的里程碑。