多种癌症新靶向药物和免疫疗法疗效的迹象

多种癌症新靶向药物和免疫疗法疗效的迹象

ESMO大会2021年早期临床试验的数据表明，新的抗癌疗法即将出台，明确强调精密医学。尽管医学研究在COVID-19大流行初期遭受了挫折，但目前开发的大量有前途的新药剂和创新的治疗方法证明肿瘤学领域再次展望未来，以希望的信息结束了肿瘤学界的年度会合。

新的分子靶点在被击中的路上

随着个性化医学的成熟，癌细胞中越来越多的基因改变被确定为新疗法的潜在靶点。一个例子是导致肿瘤抑制基因ARID1A功能丧失的突变，该基因在大约10%至50%的实体肿瘤中发现，包括子宫内膜癌、膀胱癌、结肠直肠癌和胆管癌。在今年ESMO大会上对靶向剂Cerasertib进行的第二阶段试验中，观察到至少六个月的临床益处，该患者中有三成的晚期实体肿瘤表现出ARID1A功能丧失。两名子宫内膜癌患者仍在接受治疗，并在治疗开始后分别于16个月和21个月表现出持续的完整反应。

巴西安科利尼卡斯（Oncoclinicas）的罗德里戈·迪恩斯特曼博士（Rodrigo Dienstmann）表示，这些数据很有希望，并增加了越来越多的证据表明，这种改变的肿瘤可能对利用癌细胞修复DNA损伤能力缺陷的靶向疗法敏感："我们仍然需要了解这是否是肿瘤型依赖性的，以及肿瘤内是否需要进行其他改变说明，因为我们看到ARID1A突变的许多癌症，从妇科到食道恶性肿瘤，但我们目前不知道他们是否有相同的行为，在每种疾病。因此，今后，通过治疗初期的下一代测序，获得癌症的完整基因组图景将是关键，"他说。

希望针对特定突变的药物能够有效治疗多种不同疾病，在这种疾病中发挥作用，这也是促使在PIK3CA相关过度生长谱（PROS）患者中，对PIK3CA突变乳腺癌的治疗药物alpelisib的同情使用的原因。对来自这一富有同情心的使用计划的患者图表的回顾性分析表明，在31例可评估的病例中，有23人（74%）的过度生长报告，同时大多数患者（55-91%）的PROS相关体征和症状在临床上有意义和持久的改善。药物在以儿科为主的人群中被证明是安全的，91%的参与者在研究结束时仍在接受治疗。

瑞士苏黎世大学医院的医学肿瘤学家亚历山德拉·库里奥尼-丰特塞德罗教授没有参与这项研究，他评论说，"由于广泛使用广泛的基因检测，我们在肿瘤学中认识的药物现在正在寻找新的潜在应用：使用alpelisib是一种非常有趣的方法，对于这一罕见疾病群体来说，迄今为止还没有经过批准的治疗方案。

将抗癌剂直接输送到肿瘤细胞的核心

据西班牙瓦伦西亚医院诊所的安德烈斯·塞万提斯教授说，在ESMO 2021上显示出希望的另一种新疗法是抗体药物结合体（ADCs），它利用与已知由多种肿瘤产生的蛋白质结合的抗体穿透癌细胞并释放细胞毒剂，这种毒剂会导致细胞以高度有针对性的方式死亡，同时保持体内的健康组织。塞万提斯指出："靶向的蛋白质非常普遍，在抗体药物DS-7300的I/II阶段临床试验中，研究人员决定不根据相关蛋白质B7-H3的表达来选择患者。

DS-7300的抗肿瘤活性是通过对70名患者（21%）中15名患者的部分反应而提出的，参与者大量预治疗（前4条治疗线的中位数）在治疗开始后达到肿瘤大小的缩小，持续长达40周。在抗体药物结合SKB264的首次人体试验中，同样报告了疗效的早期迹象，17名患者中有6名（35%）对局部晚期或转移性实体肿瘤做出了反应。这两项试验正在招募更多的患者，以进一步确定肿瘤的疗效，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、食道癌和前列腺癌。

"令人惊奇的是，尽管这些是早期临床试验，他们两人都看到了不同癌症的反应，药物似乎耐受性良好，因为没有观察到限制剂量的毒性，从而强调ADC对更多癌症患者的未来价值。现在是时候在更大的试验中研究这种有希望的治疗方法，以了解它可能对哪些其他肿瘤类型有效，"塞万提斯说。

免疫治疗视野的扩大

在广为人知的免疫治疗领域，正在利用新的疾病技术和机制，试图提高固体肿瘤患者这种治疗方法的疗效，其中只有15%至20%的患者对现有的免疫检查点抑制剂有持久的反应。Curioni-Fontecedro 强调了一种新型细胞疗法 TC-210 所取得的非凡结果，该疗法将患者自己的 T 细胞进行调整，以识别卵巢癌和间皮瘤等疾病肿瘤细胞表面存在的目标蛋白间皮素。在ESMO 2021上提出的剂量升级研究中，除一名患者外，其他16名患者的肿瘤尺寸都有所缩小，6名参与者在一次TC-210输注后，肿瘤缩小了50%以上。在占研究人群四分之三的间皮瘤患者中，整体存活期中位数为337天。

"在间皮瘤的治疗方面没有发生太多其他事情，所以这种类型的细胞疗法最终可能会对患者产生真正的影响，"库里奥尼-丰特塞德罗说。Curioni-Fontecedro指出，目前细胞疗法的复杂而漫长的生产过程是其进一步发展的实际和经济障碍，同时指出，肿瘤的异质性可能需要在未来针对多个分子靶点的方法。

另一项研究中的情况就是如此，该研究提供了 75 名与人类瘤病毒（ HPV ）有关的癌症患者的长期随访数据，这些患者已经用尽了标准治疗方案，并参加了第一阶段和第二阶段的试验，以接受宾特拉福斯普阿尔法，一种旨在通过同时阻断众所周知的免疫检查点蛋白 PD - L1 和抑制癌细胞产生的免疫抑制分子 TGF - β的活动来激活人体对癌症的免疫反应的剂。对治疗的反应中位数为17个月，有些患者继续反应的时间要长得多，总体存活期中位数为21个月，40%的患者在开始治疗后存活超过4年。

德国慕尼黑大学的塞巴斯蒂安·科博尔德教授是免疫肿瘤学专家，与这项研究毫无关系，他评论道："这种双靶向方法在晚期HPV阳性癌症患者中引起了相当剧烈的反应，甚至仅用这种药物就使4名患者完全缓解，这对早期试验非常令人鼓舞。

Kobold总结说，"我们需要更多的替代免疫治疗方法，同时，还需要做进一步的工作来理解，包括免疫检查点封锁，这些患者将从这种治疗中受益最大，以便我们今后能够将精力集中在这些方法上。

"ESMO大会2021强烈确认癌症研究是有效的，包括罕见的癌症，通常是孤儿的新疗法，"安东尼奥帕萨罗补充说，ESMO 2021新闻官，意大利欧洲肿瘤。"ESMO 大会为向肿瘤学界展示有希望的发展提供了舞台，旨在超越新剂的开发，既寻求生物标志物驱动和不可知论的方法，也改善分子或免疫治疗后的耐药性管理。这些前景很可能鼓励世界各地的肿瘤学家和癌症研究人员继续寻求显著改善我们患者的生存和生活质量。