选择性地生长肿瘤靶向T细胞用于癌症治疗的方法

选择性地生长肿瘤靶向T细胞用于癌症治疗的方法

路德维希癌症研究已经设计了一种高效的方法来产生大量的免疫细胞，这些细胞经过专门设计，能够识别随机变异蛋白质的新抗原体小片段，这些片段通常为患者的癌症所独有，并摧毁表达这些蛋白质的肿瘤。

出国看病该方法由路德维希·洛桑研究人员组成的小组开发，由研究者亚历山大·哈拉里和路德维希癌症研究所洛桑分院主任乔治·库科斯领导，名为NeoScreen，可显著改善患者新抗原的识别，因此对开发癌症个性化免疫疗法具有相当大的前景.在最新一期的《自然生物技术》杂志上发表了一篇描述NeoScreen并在临床前研究中阐明其效用和功效的论文。

"我们希望开发一种更好的方法来识别患者肿瘤所表达的新生儿，并有效地分离和扩大免疫细胞（肿瘤渗透T细胞，或自发针对它们的TILs，因为正是这些稀有细胞被认为最能破坏癌细胞）"哈拉里说。"NeoScreen允许我们做到这一切。更妙的是，它允许识别这些T细胞用来识别新蚂蚁的特定受体，这样我们就可以用这种机器从患者血液中分离出其他T细胞，并利用这些细胞进行个性化的免疫治疗。

为了识别新肿瘤并培养检测它们的T细胞，出国看病研究人员通常将TILS与肿瘤分离出来，并在刺激T细胞增殖的免疫因子的存在下与肿瘤的组成细胞一起生长。但由于新抗原特异性TIL非常罕见，T细胞生长的大规模刺激往往导致T细胞的扩张幅度要大得多，而T细胞并不是专门针对新抗原的。这可以淹没这种培养中最理想的新抗原靶向T细胞。

为了解决这一限制，哈拉里、库科斯及其同事首先修改了培养孤立的TIL的公司，在混合物中加入抗原呈现细胞（APC）。APC向T细胞显示与疾病相关的抗原，并有助于推动识别所呈现抗原的抗原的活化和增殖。但是，出国看病研究人员没有使用典型的APC，比如树突状细胞，而是设计了另一种类型的免疫细胞B细胞，作为高效的抗原呈现细胞。B细胞被认为是这个角色的理想之选，因为它们在血液中比树突状细胞更丰富，更易受遗传操纵。

然后，出国看病研究人员使用计算方法分析肿瘤细胞的基因组，并识别可呈现为新蚂蚁的蛋白质随机变异部分。接下来，他们用这些蛋白质片段脉冲工程的B细胞，或者将片段编码到B细胞中，让它们呈现抗原。最后，他们用肿瘤细胞培养B细胞，从肿瘤中分离出TIL。

由于抗原识别刺激T细胞增殖，这种共生具有选择性和显著扩展的TIL，识别肿瘤表达的新抗原的效果。出国看病研究人员分离了这些TIL，确定了他们识别哪些新抗原，并对其新抗原检测T细胞受体（TCRs）编码的基因进行了测序。这种方法使得识别表达的新蚂蚁和TCR的种类比传统方法多得多。

出国看病研究人员表明，新抗原特异性TCR可以克隆并插入从血液中取出的其他T细胞中，从而产生大量的肿瘤靶向T细胞。

库科斯说："NeoScreen使新抗原靶向TILS对黑色素瘤以及结肠癌、肺癌和卵巢癌的选择性扩张得以实现。

最后，出国看病研究人员测试了NeoScreen是否对采用T细胞治疗有用，在这种疗法中，从患者身上采集的T细胞被分离、选择性地扩张并重新注入患者体内。他们表明，T细胞设计用来表达通过NeoScreen识别的肿瘤中发现的TCR，在小鼠模型中建立良好后，可以诱导这些肿瘤的回归。

库科斯说："NeoScreen还可用于识别用于设计个性化癌症疫苗用于治疗的新抗癌药物。"我们将在路德维希洛桑测试NeoScreen的癌症免疫治疗的这一应用和其他应用。