从阿尔法到埃普西隆：联合体研究照亮了对抗体逃逸最耐药的尖峰表面

从阿尔法到埃普西隆：联合体研究照亮了对抗体逃逸最耐药的尖峰表面

拉霍亚免疫学研究所（LJI）的科学家公布了一份详细的地图，记录了人类抗体与SARS-CoV-2的结合位置。这项发表在《科学》杂志上的新研究将指导开发更有效的COVID-19抗体疗法，并帮助科学家开发有效的疫苗来应对新出现的病毒变异。

研究结果在三个关键方面推动COVID-19研究：

全世界50多个不同组织贡献的数百种抗体被分类和映射。这项研究准确地显示了每个抗体与SARS-CoV-2的尖峰蛋白结合的位置。

研究人员描述了每个抗体的中和强度或效力，以及每个抗体可以提供病毒变异保护的可能性。

在斯派克上有类似脚印的抗体被分为"社区"。研究人员展示了来自不同社区的抗体如何结合在强大的抗体"鸡尾酒"中，以针对病毒。

"我们能够绘制出斯派克的地理图，并了解哪些抗体与哪些脚印结合。这张地图提供了一个参考，以帮助预测哪些抗体仍然有效对抗SARS-CoV-2变种的关注，如目前激增的三角洲变种，"LJI教授Erica Ollmann Saphire博士说，他领导了这项研究背后的全球努力，称为冠状病毒免疫治疗联盟（CoVIC）。

事实上，研究人员发现了三组不同的抗体，它们对SARS-CoV-2尖峰蛋白的突变具有抗药性。这些抗体可以针对尖峰蛋白上的脆弱位点，即使它发生变异。

"我们现在有一个框架，选择耐用的抗体鸡尾酒COVID-19治疗，"萨菲尔说。

收集强大的抗体

中航工业包括来自59个不同发现努力的约370个抗体，涵盖范围广泛：从学术实验室和小型生物技术到大型国际制药公司。这些抗体治疗正在由七个不同的合作伙伴实验室在标准化实验室中并排评估。LJI的Saphire团队正在确定这些抗体的高分辨率结构，并迅速生成工具来检查尖峰突变对抗体效力的影响。

"CoVIC的成立是为了在平等的基础上分析一个巨大的单克隆抗体小组，"研究共同作者凯瑟琳·哈斯蒂博士说，他是LJI的讲师。"最初的目标是研究对抗原先SARS-CoV-2毒株的抗体，但很快发现该病毒的尖峰蛋白正在不断进化。当你谈论用单克隆抗体治疗某人时，Spike 改变的能力具有严重的影响。

"中航工业的贡献者使用不同的策略来发现这些抗体，"研究共同作者李浩阳博士补充说，他是LJI的博士后研究员。"这种广泛的抗体使我们的研究比之前的研究更全面，这些研究可能研究来自一小群幸存者的抗体。

这种对大量抗体的系统研究是一项艰巨的任务。这项研究提供了一个框架，以在全球范围内了解哪些抗体对哪些变异有效（或不有效）。这些信息将是缩小抗体库的关键，从中可以进一步研究。萨菲尔说："我们25人实验室的每个成员都投入了工作。

全球努力由项目经理Sharon Schendel博士协调，涉及使临床候选者视而不见，以便在平等的竞争环境中评估所有治疗方法。同样在LJI，Bjoern Peters教授，博士正在领导一个团队，建立中航工业数据库，作为中航工业合作伙伴实验室收集的所有数据的公开存储库。这些数据可供其他研究人员自由获取，希望比较和对比抗体与SARS-CoV-2尖峰。综合信息将有助于确定哪些抗体是临床使用候选者。

寻找抗体"所有星星"

斯派克上的一个关键地点称为受体结合域（RBD），像岩石露头一样粘起来，萨菲尔实验室的科学家们开始用登山术语来描述它的结构。RBD 的内外面由中央"山谷"连接。旁边有一座"峰"和一座"梅萨"塔。头过梅萨， 你往下看下面的 "悬崖" 。

通过观察抗体与 RBD 景观的结合点，研究人员将有前途的抗体分离成"社区"。

"社区是具有相同行为的抗体组，这意味着它们可以或不能与其他抗体同时结合到尖峰蛋白，"Schendel说。

抗体知道如何识别特定的病毒结构。他们看到他们的目标，并锁定，以阻止病毒感染细胞。但是，如果他们的目标变异，抗体识别的景观突然看起来有点不同呢？

萨菲尔说："一个变种在出现几周后就可能被发现了——这是一场无休止的追赶游戏。"我们需要知道，在未来的几个月和几年里，我们的抗体库中的哪些抗体是持久的。

研究人员需要找到针对RBD上"保存"站点的抗体。这些网站对病毒生命周期非常重要，如果病毒发生变异，它们可能无法工作。最有效的抗体是针对这些保存的部位的抗体。

为了找到持久的抗体，哈斯蒂产生了一系列不同点突变的尖峰蛋白。这些结构反映了那些在关注的变种，如阿尔法，伽玛和三角洲看到。

对于一些抗体，Spike 中的一两个突变足以使他们失去目标。哈斯蒂说："我们可以看到哪些抗体通过哪些突变而逃脱。"这确实很有用，因为我们可以看到这些突变在现实世界中的关注变种。

例如，科学家知道贝塔变种在一个叫做K417N的位点有突变。哈斯蒂说："我们现在可以识别受该位点突变影响的抗体，但我们也可以识别出仍然对贝塔变异尖峰蛋白上的其他站点起作用的抗体。

申德尔和哈斯蒂与盐湖城生物技术公司卡特拉的丹尼尔·贝丁格博士密切合作，该公司开发了LSA仪器和Epitope绑定分析软件，对这项分析至关重要。贝丁格创建了网络图，使科学家能够比较250多种抗体如何与SARS-CoV-2结合。这些网络图示显示了哪些抗体会在彼此存在的情况下结合，换句话说，哪些抗体会与其他抗体"玩得很好"。

哈斯蒂说："卡特拉自愿在公益的基础上做这项工作。"我想给丹尼尔和卡特拉荣誉。

研究人员旨在从不同的社区找到最好的抗体，并将它们组合成一个全明星团队来杀灭病毒。

同时，李教授领导了结构研究。该团队使用LJI的低温电子显微镜设施对抗体结构与RBD相结合进行成像。

通过他的工作，李收集了抗体针对病毒的"命中图"。地图显示，7个抗体群落的目标是尖峰上的可变或可保存区域。此外，与使用 Fab 版本进行结构的传统研究不同，此工作使用整个 IgG 来模仿和揭示这些抗体如何保护细胞免受感染。有些IgG以双价结合的方式瞄准SARS-CoV-2尖峰，这增加了抗体的亲和力和效力，而另一些Igg则倾向于通过交叉连接尖峰来灭活病毒。"这是科学界的新信息，也是我们为什么需要这种更详细的抗体分析的一个很好的例子，"李说。

李不仅领导了结构生物学的工作，他还确保结构在论文中都能访问，而且通过将结构信息保存在公共数据库中，以便其他科学家能够访问这些数据。"浩阳是获得所有这些结构的驱动力，"申德尔说。"他的努力是真正英勇的。

最后，研究人员在他们的社区内组装了一个迷人的颜色编码的抗体库。此工作显示了哪些抗体可以在单克隆抗体疗法中结合。研究还表明，需要从未来的疫苗中产生哪些抗体，以最大限度地预防SARS-CoV-2变种。

具有全球影响力的科学

其中三个社区在RBD突变方面证明特别持久。

"这些抗体是单克隆抗体疗法中真正好的候选物，"哈斯蒂说。"如果你正在制作抗体鸡尾酒，你会想要至少一种抗体在那里，因为它们可能会保持其有效性对大多数变种。

一些COVID-19患者已经可以获得单克隆抗体鸡尾酒。正如Schendel所解释的，目前的鸡尾酒有局限性：如果在出现严重症状之前给予它们，它们最有效，并且必须在临床环境中通过I.V.给予。

通过这项新研究，中航工业更接近于开发更有效的抗体疗法，这种疗法可以对抗SARS-CoV-2变种。Schendel说，更强大的抗体疗法也可能在低剂量下有效，这使得它们成为在医疗服务较少的国家分发的实用选择。她希望有一天，单克隆抗体疗法可以作为一个简单的注射。

中航工业团队目前正在与合作伙伴合作进行动物保护研究。其他中航工业的研究人员正在努力了解中和抗体如何与免疫系统反应相协调。

有些人认为，大流行最糟糕的日子早已过去，但美国人继续死于COVID-19，全世界许多人将多年得不到COVID-19疫苗。

"我们在美国和全世界有如此庞大的人口没有接种疫苗，"Schendel说。"如果我们能设计出更好的单克隆抗体疗法，就会有疗法可供他们使用。