研究人员设计了可以有效靶向胶质母细胞瘤的基因疗法

研究人员设计了可以有效靶向胶质母细胞瘤的基因疗法

胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性脑癌，对治疗的抵抗力是出了名的，复发性GBM与生存期不到10个月有关。动员身体对癌症的免疫防御的免疫疗法对GBM无效，部分原因是肿瘤的周围环境在很大程度上无法穿透来自身体免疫系统的攻击。

为了将这种免疫抑制环境转化为适合免疫反应的环境，布莱根妇女医院的研究人员，马萨诸塞州布莱根医疗保健系统的创始成员，设计了一种新型溶瘤病毒，可以感染癌细胞并刺激抗肿瘤免疫反应。

发表在《自然》杂志上的结果证明了新型基因治疗方法在高级别胶质瘤患者中的安全性和初步疗效，在免疫上“熟悉”该病毒的复发性GBM患者亚组中具有延长的生存期。

“GBM具有侵袭作用，部分原因是肿瘤周围的免疫抑制因子环境，通过阻止免疫系统进入和攻击肿瘤来使肿瘤生长，”通讯作者E. Antonio Chiocca，医学博士，博士，BWH神经外科系主任说。“这项研究表明，通过我们设计的病毒，我们可以将这种'免疫沙漠'重塑为促炎环境。

这项I期首次人体试验检查了一种名为CAN-3110的溶瘤病毒的安全性，该病毒由BWH的研究人员设计并进行了临床前测试，并在试验进行时授权给Candel Therapeutics。

癌症攻击病毒是一种溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV），与批准用于治疗转移性黑色素瘤的疗法中使用的病毒类型相同。与其他临床oHSV不同，这种疗法包括ICP34.5基因，该基因通常被排除在临床oHSV之外，因为它以未经修饰的病毒形式引起人类疾病。

然而，研究人员假设，该基因可能是触发攻击肿瘤所必需的强大促炎反应所必需的。因此，他们设计了一种包含ICP1.34基因的oHSV5版本，但也在基因上“编程”为不攻击健康的脑细胞。

总体而言，该试验证明了CAN-3110在41例高级别胶质瘤患者中的安全性，其中包括32例复发性GBM。最严重的不良事件是两名受试者的癫痫发作。值得注意的是，已有HSV1病毒抗体的GBM参与者（66%的患者）的中位总生存期为14.2个月。

在已有抗体的患者中，研究人员看到了与免疫激活相关的肿瘤微环境中几种变化的标志物。他们假设HSV1抗体的存在导致对病毒的快速免疫反应，从而将更多的免疫细胞带到肿瘤并增加肿瘤微环境中的炎症水平。

在CAN-3110治疗后，研究人员还观察到T细胞库的多样性增加，这表明该病毒诱导广泛的免疫反应，可能是通过消除肿瘤细胞导致癌症抗原的释放。治疗后的这些免疫变化也被证明与生存率的提高有关。

像这样的研究表明，基因疗法在治疗难治性疾病方面很有希望。麻省总布里格姆的基因和细胞治疗研究所正在帮助将研究人员的科学发现转化为首次人体临床试验，并最终改变患者的生活。该研究所的多学科方法使其与该领域的其他方法区分开来，帮助研究人员快速推进新疗法，并推动这一新领域的技术和临床界限。

展望未来，研究人员计划完成前瞻性研究，以进一步调查溶瘤病毒在有和没有HSV1抗体的患者中的有效性。在证明了一次病毒注射的安全性后，他们正在继续测试在四个月内最多六次注射的安全性和有效性，这与多轮疫苗接种一样，可能会提高治疗的有效性。

“几乎没有针对GBM的免疫疗法能够增加对这些肿瘤的免疫浸润，但这里研究的病毒通过浸润肿瘤杀伤T细胞引起非常反应性的免疫反应，”Chiocca说。“这对GBM来说很难做到，所以我们的发现令人兴奋，让我们对下一步充满希望。