新型治疗靶点克服了对放射治疗的耐药性

新型治疗靶点克服了对放射治疗的耐药性

一项新的研究发现，放射疗法（RT）抑制了一种称为骨形态发生蛋白和激活素膜结合抑制剂（BAMBI）的关键蛋白质，并激活免疫抑制细胞。根据2023年12月15日发表在《临床研究杂志》上的一篇论文，这些影响会抑制抗癌免疫细胞的能力，降低辐射的有效性，从而诱导癌症患者的治疗耐药性。

放射疗法是一种常见的癌症治疗方法，可以杀死癌细胞并激活免疫细胞来对抗癌症。然而，这个过程也会招募免疫抑制细胞，如髓源性抑制细胞（MDSC），从而限制了放射治疗的有效性。

TGF-β 在放疗耐药性中的应用

芝加哥大学医学综合癌症中心的研究人员进行了一项研究，以了解MDSC诱导的治疗耐药性的潜在机制。MDSCs分泌多种免疫抑制剂以响应放疗。一种这样的分泌蛋白，称为转化生长因子-β （TGF-β），在肿瘤进展中起着关键作用。因此，研究人员认为靶向TGF-β可能是放射治疗耐药患者的一种治疗有益的方法。

“尽管已知TGF-β在MDSC的免疫抑制和迁移中具有既定作用，但它在全球范围内表达。因此，直接靶向TGF-β的药物可能会引起不必要的副作用。因此，了解调节MDSC中TGF-β信号传导的机制至关重要，这样我们才能间接靶向TGF-β并获得更好的放射治疗结果，“医学博士Ralph Weichselbaum说，Daniel K. Ludwig杰出服务教授和芝加哥大学医学放射和细胞肿瘤学主席。

辐射降低小鹿斑比水平

BAMBI 是一种模拟 TGF-β 受体的模拟受体或假受体。已知它抑制 TGF-β 信号传导，并与肿瘤抑制有关。

该研究团队由Weichselbaum实验室研究助理教授Liangliang Wang博士领导，分析了癌症患者的转录组数据，发现BAMBI表达较高的患者在四种肿瘤类型中表现出更长的总生存期：肾透明细胞癌;肾肾状细胞癌;嗜铬细胞瘤和副神经节瘤;和子宫体子宫内膜癌。

此外，与黑色素瘤和结直肠癌患者的其他细胞群相比，BAMBI 在单核细胞和巨噬细胞等免疫细胞中高表达。

小鹿斑比提高存活率

“值得注意的是，仅在肿瘤浸润MDSC中看到BAMBI水平显着降低，而不是在放射治疗后的其他免疫或肿瘤细胞类型中，”Weichselbaum说。“我们有兴趣了解辐射诱导MDSC中BAMBI水平降低的机制。

Weichselbaum的团队与芝加哥大学John T. Wilson杰出服务化学教授Chuan He博士合作，此前在《癌细胞》上发表了一项研究，证明辐射后MDSC中一种称为YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白F2（YTHDF2）的蛋白质水平升高。

“在目前的研究中，我们能够在另一组患者样本中重现类似的结果。此外，我们在肿瘤浸润免疫细胞中观察到 YTHDF2 和 BAMBI 之间的密切相互作用，表明 YTHDF2 可能在调节 BAMBI 的表达中发挥关键作用，“Weichselbaum 说。

该团队进行了动物研究，以测试在MDSCs中过表达BAMBI是否可以抑制接受放射治疗的小鼠中MDSCs的肿瘤浸润。正如预期的那样，BAMBI的病毒递送显着减少了肿瘤生长并提高了生存率。有趣的是，BAMBI过表达也进一步改善了辐照小鼠免疫治疗的结果。

存在许多针对TGF-β的药物干预。由于许多疗法具有毒性和非特异性作用，因此像BAMBI这样的新型疗法（间接靶向TGF-β并仅限于免疫抑制细胞）特别有前途，因为它们不仅可以控制局部肿瘤的生长，还可以防止癌症扩散。