科学家发现用于卵巢癌治疗的有效和选择性抑制剂

科学家发现用于卵巢癌治疗的有效和选择性抑制剂

为了确定治疗卵巢癌的潜在治疗靶点和临床前候选药物，由中国科学院上海有机化学研究所的Tan Li领导的研究人员开发了新型CPSF3小分子抑制剂，CPSF3是裂解和多聚腺苷酸化特异性因子（CPSF）复合物的关键模块，可催化pre-mRNA剪接并调节转录终止。

该研究成果于11月22日发表在《科学进展》上。

卵巢癌是最致命的妇科癌症，通常在晚期被诊断出来。在治疗卵巢癌时，手术和全身化疗可以适度提高生存率，而使用PARP抑制剂的靶向治疗对少数卵巢癌患者有效。

卵巢癌通常以频繁的拷贝数改变和基因表达失调为特征，使转录成为药物治疗的潜在攻击点。

Tan及其团队与上海交通大学医学院附属仁济医院庄光磊课题组合作，系统地研究了CPSF复合物在卵巢癌中的调节功能，并表明卵巢癌独特地依赖于转录终止机制，其中CPSF3的核酸内切酶活性是必不可少的。

有了这些发现，研究人员旨在通过寻找可以在药理学上扰乱细胞和体内CPSF3酶活性的小分子抑制剂来验证CPSF3作为潜在的治疗靶点。

基于已报道的具有共同苯并噁硼烷部分的抗菌剂或抗肿瘤剂，Tan博士和他的合作者推测，氧硼烷基团可以与CPSF3的催化锌离子配位。

利用这些知识，他们最终开发了有效、选择性、生物利用度和耐受的CPSF3抑制剂，包括HQY426。后一种抑制剂及其类似物在多种卵巢癌细胞系中表现出非常有效的抗增殖作用，并作为单一药物或与顺铂或PARP抑制剂联合使用在体内有效抑制卵巢癌肿瘤生长。

相比之下，先前报道的CPSF3抑制剂几乎是无活性的。此外，CPSF3催化位点关键残基的点突变足以赋予卵巢癌细胞对HQY426和类似物的耐药性，进一步证实了这些靶向抑制剂的特异性。

总之，这些抑制剂的发现有助于确定CPSF3依赖性转录终止是卵巢癌的关键机制，该机制易受治疗干预。它还为靶向抗癌药物开发提供了一类有前途的含硼先导化合物。