难治性、复发性三阴性乳腺癌治疗新药III期临床试验招募，前期研究结果登NEJM

乳腺癌是全球发病率（11.6%）第二，死亡率（6.6%）第五的癌症。其中，雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2（HER2）呈阴性表达的乳腺癌亚型，被称为三阴性乳腺癌（TNBC），约占侵袭性乳腺癌的15%，好发于年轻女性，该病侵袭性强、预后差，易发生内脏转移。

三阴性乳腺癌的治疗现状

与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌的治疗结局差，部分归因于其缺乏可控的驱动突变和确定的分子靶点，因此，目前序贯单药化疗仍然是转移性三阴性乳腺癌的主要治疗方法。大多数一线治疗后疾病进展的TNBC患者的标准治疗选择只有化疗，但转移性TNBC患者对标准化疗的反应率仅为10%-15%，无进展生存期仅为2-3个月，总生存率则在过去20年中没有明显改善。故临床上亟需新的治疗选择。

TROP-2靶向药物 Sacituzumab Govitecan 应运而生

科学家通过研究发现了一种在大多数肿瘤细胞呈过度表达，且能够刺激肿瘤生长的细胞表面跨膜糖蛋白受体和钙信号转导子——人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2），其在预后不良的三阴性乳腺癌的肿瘤细胞呈高表达，而在正常组织细胞不表达。TROP-2的发现为难治性、复发性三阴性乳腺癌治疗药物的开发提供了思路，于是，以TROP-2为靶点的药物Sacituzumab Govitecan应运而生。

Sacituzumab Govitecan 抗肿瘤作用机制

Sacituzumab Govitecan（IMMU-132）是一种抗体偶联药物。由单克隆抗体hRS7与高效拓扑异构酶I抑制剂SN-38（依立替康活性代谢物）通过可被蛋白酶裂解的CL2A连接而成。当与Trop-2结合时，hRS7（以自由或共轭形式）被内化并将SN-38传递到肿瘤细胞中，此外，该药能够同时在肿瘤细胞内和肿瘤微环境中释放治疗浓度的SN-38，导致与Sacituzumab Govitecan结合的肿瘤细胞通过细胞内摄取SN-38而被杀死，临近肿瘤细胞则被微环境中的SN-38杀死。

图1 Sacituzumab Govitecan抗肿瘤机制示意图

I/II期临床研究结果登NEJM

为了探讨Sacituzumab Govitecan的安全性和耐受性，来自美国哈佛大学附属医院的A. Bardia等研究者开展了一项多中心、单臂I/II期临床试验。试验共纳入108例接受过至少两线治疗的转移性TNBC患者，在第1-8天接受Sacituzumab Govitecan静脉注射，剂量为10mg/kg，21天为一个给药周期。结果发现：疾病反应率达33.3%（95%CI 24.6-43.1），中位持续反应时间为7.7个月（95%CI 4.9-10.8），临床获益率达45.4%，中位无进展生存期为5.5个月（95%CI 4.1-6.3)，总生存期为13个月（95%CI 11.2 -13.7），主要不良反应为腹泻、骨髓抑制，因不良反应导致的停药率低。该研究结果已于2019年2月21日登NEJM。

（图片来源于NEJM官网）

临床试验招募信息

该研究证实了Sacituzumab Govitecan对难治性、复发性三阴性乳腺癌的治疗结果积极，但由于该试验为非比较性研究，故尚没有与其他化疗方法疗效的直接比较结果。目前，比较Sacituzumab Govitecan与医生选择的四种单药化疗方案（卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林）对接受过至少2种系统化疗方案的转移性三阴性乳腺癌患者治疗效果的一项多中心、随机、III期临床试验正在招募，共招募488例患者。具体招募信息如下：

纳入标准：

1. 年龄：18岁及以上女性或男性；

2. 近期活检或病理标本的组织学或细胞学证实为TNBC；

3. 至少接受过两种标准治疗方案的难治性或复发性晚期/转移性TNBC患者；

4. 接受过基于紫杉烷（紫杉醇或多西杉醇）治疗方案的局部或晚期/转移性TNBC患者；

5. ECOG评分为0或1；

6. 距上一次化疗或手术治疗至少两周以上，急性毒性作用恢复到1级以下（其中不包括脱发和周围神经病变）；

7. 距上一次高剂量糖皮质激素治疗至少两周以上（但低剂量糖皮质激素，每日给药剂量<20mg的强的松或等效剂是允许的）；

8. 血红蛋白>9g/dL, ANC>1,500/mm3,血小板>100,000/mm3，无需输血维持；

9. 肝肾功能尚可：肌酸酐≤2.0 x IULN, 胆红素≤1.5 x IULN, 谷草转氨酶（AST） 和谷丙转氨酶（ALT）≤ 3.0 x IULN，如果肝转移AST 和ALT ≤5 x IULN；

10. 接受过治疗的无进展性脑转移患者，停用大剂量类固醇(>20mg强的松或同等剂量)至少4周。

排除标准：

1. 孕期或哺乳期女性；

2. 有生育能力的女性或男性在研究开始到治疗后4周的评估期间不愿采取有效避孕措施者；

3. 患有Gilbert's病的患者；

4. 厌食、恶心、呕吐反应风险≥2级或有肠梗阻迹象；

5. 既往患有其他恶性肿瘤无进展生存期≥3年的患者，但非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌患者可入组；

6. HIV、乙肝、丙肝阳性患者；

7. 在登记一周内需要接受静脉注射抗生素进行抗感染治疗的患者；

8. 有伊立替康过敏史的患者。

如果您对文中提到的临床试验感兴趣，想要进一步了解临床试验招募信息，MORE Health 爱医传递可以为您连线参与此次多中心临床研究的相关专家，更专业地进行临床入组筛选。

长按识别下图二维码，或直接致电咨询。专业医学顾问等你cue！

缩略词

TNBC：Triple-Negative Breast Cancer 三阴性乳腺癌 

TROP-2：humanized antitrophoblast cell-surface antigen2人滋养层细胞表面抗原2

参考文献

[1] A. Bardia, I.A. Mayer, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380: 741-51.

[2] Freddie Bray, BSc, MSc, PhD, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN(2018). 0: 1-31.