难治性、复发性三阴性乳腺癌治疗新药III期临床试验招募,前期研究结果登NEJM

乳腺癌是全球发病率(11.6%)第二,死亡率(6.6%)第五的癌症。其中,雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2(HER2)呈阴性表达的乳腺癌亚型,被称为三阴性乳腺癌(TNBC),约占侵袭性乳腺癌的15%,好发于年轻女性,该病侵袭性强、预后差,易发生内脏转移。


三阴性乳腺癌的治疗现状

与其他乳腺癌亚型相比,三阴性乳腺癌的治疗结局差,部分归因于其缺乏可控的驱动突变和确定的分子靶点,因此,目前序贯单药化疗仍然是转移性三阴性乳腺癌的主要治疗方法。大多数一线治疗后疾病进展的TNBC患者的标准治疗选择只有化疗,但转移性TNBC患者对标准化疗的反应率仅为10%-15%,无进展生存期仅为2-3个月,总生存率则在过去20年中没有明显改善。故临床上亟需新的治疗选择。


TROP-2靶向药物 Sacituzumab Govitecan 应运而生

科学家通过研究发现了一种在大多数肿瘤细胞呈过度表达,且能够刺激肿瘤生长的细胞表面跨膜糖蛋白受体和钙信号转导子——人滋养层细胞表面抗原2(TROP-2),其在预后不良的三阴性乳腺癌的肿瘤细胞呈高表达,而在正常组织细胞不表达。TROP-2的发现为难治性、复发性三阴性乳腺癌治疗药物的开发提供了思路,于是,以TROP-2为靶点的药物Sacituzumab Govitecan应运而生。


Sacituzumab Govitecan 抗肿瘤作用机制

Sacituzumab Govitecan(IMMU-132)是一种抗体偶联药物。由单克隆抗体hRS7与高效拓扑异构酶I抑制剂SN-38(依立替康活性代谢物)通过可被蛋白酶裂解的CL2A连接而成。当与Trop-2结合时,hRS7(以自由或共轭形式)被内化并将SN-38传递到肿瘤细胞中,此外,该药能够同时在肿瘤细胞内和肿瘤微环境中释放治疗浓度的SN-38,导致与Sacituzumab Govitecan结合的肿瘤细胞通过细胞内摄取SN-38而被杀死,临近肿瘤细胞则被微环境中的SN-38杀死。


图1 Sacituzumab Govitecan抗肿瘤机制示意图


I/II期临床研究结果登NEJM

为了探讨Sacituzumab Govitecan的安全性和耐受性,来自美国哈佛大学附属医院的A. Bardia等研究者开展了一项多中心、单臂I/II期临床试验。试验共纳入108例接受过至少两线治疗的转移性TNBC患者,在第1-8天接受Sacituzumab Govitecan静脉注射,剂量为10mg/kg,21天为一个给药周期。结果发现:疾病反应率达33.3%(95%CI 24.6-43.1),中位持续反应时间为7.7个月(95%CI 4.9-10.8),临床获益率达45.4%,中位无进展生存期为5.5个月(95%CI 4.1-6.3),总生存期为13个月(95%CI 11.2 -13.7),主要不良反应为腹泻、骨髓抑制,因不良反应导致的停药率低。该研究结果已于2019年2月21日登NEJM。


(图片来源于NEJM官网)


临床试验招募信息

该研究证实了Sacituzumab Govitecan对难治性、复发性三阴性乳腺癌的治疗结果积极,但由于该试验为非比较性研究,故尚没有与其他化疗方法疗效的直接比较结果。目前,比较Sacituzumab Govitecan与医生选择的四种单药化疗方案(卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林)对接受过至少2种系统化疗方案的转移性三阴性乳腺癌患者治疗效果的一项多中心、随机、III期临床试验正在招募,共招募488例患者。具体招募信息如下:


纳入标准

1. 年龄:18岁及以上女性或男性;

2. 近期活检或病理标本的组织学或细胞学证实为TNBC;

3. 至少接受过两种标准治疗方案的难治性或复发性晚期/转移性TNBC患者;

4. 接受过基于紫杉烷(紫杉醇或多西杉醇)治疗方案的局部或晚期/转移性TNBC患者;

5. ECOG评分为0或1;

6. 距上一次化疗或手术治疗至少两周以上,急性毒性作用恢复到1级以下(其中不包括脱发和周围神经病变);

7. 距上一次高剂量糖皮质激素治疗至少两周以上(但低剂量糖皮质激素,每日给药剂量<20mg的强的松或等效剂是允许的);

8. 血红蛋白>9g/dL, ANC>1,500/mm3,血小板>100,000/mm3,无需输血维持;

9. 肝肾功能尚可:肌酸酐≤2.0 x IULN, 胆红素≤1.5 x IULN, 谷草转氨酶(AST) 和谷丙转氨酶(ALT)≤ 3.0 x IULN,如果肝转移AST 和ALT ≤5 x IULN;

10. 接受过治疗的无进展性脑转移患者,停用大剂量类固醇(>20mg强的松或同等剂量)至少4周。


排除标准

1. 孕期或哺乳期女性;

2. 有生育能力的女性或男性在研究开始到治疗后4周的评估期间不愿采取有效避孕措施者;

3. 患有Gilbert's病的患者;

4. 厌食、恶心、呕吐反应风险≥2级或有肠梗阻迹象;

5. 既往患有其他恶性肿瘤无进展生存期≥3年的患者,但非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌患者可入组;

6. HIV、乙肝、丙肝阳性患者;

7. 在登记一周内需要接受静脉注射抗生素进行抗感染治疗的患者;

8. 有伊立替康过敏史的患者。


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缩略词

TNBC:Triple-Negative Breast Cancer 三阴性乳腺癌 

TROP-2:humanized antitrophoblast cell-surface antigen2人滋养层细胞表面抗原2


参考文献

[1] A. Bardia, I.A. Mayer, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380: 741-51.

[2] Freddie Bray, BSc, MSc, PhD, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN(2018). 0: 1-31.


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