问药|从遗传入手!首款一次性基因疗法对抗脊髓性肌萎缩症

  • 2019-05-27 09:30:59

2019年5月24日,onasemnogene abeparvovec-xxxx(别名:AVXS-101,商品名:Zolgensma)获FDA批准,用于治疗因SMN1的两个等位基因突变导致的年龄<2岁的脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy,SMA)患者。


本文将从以下五个部分带大家了解SMA及一次性基因替代疗法Zolgensma。


导读

1. 罕见基因遗传性疾病SMA的病因,发病、生存情况及治疗现状


2. 美国全国儿童医院的临床研究结果成为Zolgensma获FDA批准的依据


3. Zolgensma的作用机制、推荐给药剂量、常见不良反应及价格


4. Zolgensma在其他国家的审批情况


5. Zolgensma治疗SMA正在招募的临床试验



1 SMA的病因,发病、生存情况及治疗现状


脊髓性肌萎缩症(SMA)又称脊肌萎缩症,是一种严重的儿童常染色体隐性遗传的神经退行性疾病。


SMA在活产儿中的发病率约为1/10000,携带者频率约为1/54。根据发病年龄和疾病严重程度,SMA可分为四个亚型。


图1 SMA的四种亚型


SMA的病因


SMA的主要病因是运动神经元存活基因(SMN)缺失或功能障碍,导致蛋白水平不足,进而引起脑干和脊髓运动神经元缺失、进行性肌肉萎缩及虚弱。


SMN有两种,SMN1是产生有功能的SMN蛋白的主要基因;SMN2则因在剪接过程中排除第7外显子,故产生很小部分的功能性SMN蛋白,但其基因拷贝数会改变疾病的表型,双拷贝的SMN2与SMA1相关。研究发现,SMN1出现双等位基因缺失且具有双拷贝SMN2的婴儿患SMA1的风险高达97%。


SMA1的发病及生存情况


SMA1是最常见且最严重的SMA亚型,占比约60%,发病年龄通常为0-6个月,中位发病年龄为1.2月龄,表现为肌张力下降、重度虚弱无力、无支撑的情况下不能独坐。


1岁以内的SMA1患儿运动功能迅速丧失,呼吸和吞咽功能急剧减退,最终需要机械通气和机械性营养支持以维持营养,并降低与误吸有关的呼吸风险。


具有双拷贝的SMN2基因的SMA1患儿死亡或至少连续14天,每天16小时(视为需要长期通气)无创通气的中位年龄为10.5月龄;无需长期通气的患儿存活至13.6月龄的比例为25%,存活至20月龄的比例仅为8%;无需器官造口术患者的中位生存期为8个月(95%CI 6-17)。


图2 SMA1患者的生存情况



SMA的治疗现状


SMA的治疗选择极少,患儿需要依赖呼吸机维持生命。目前,采用的治疗策略主要集中在提高运动神经元中SMN蛋白水平。首个专门治疗SMA的药物Nusinersen(商品名Spinoza)于2016年12月获FDA批准,Nusinersen是一种反义寡核苷酸(ASOs)药物,能够抑制SMN2在剪接过程中排除第7外显子。该药需采用4剂负荷剂量给药法,重复鞘内注射给药。


近年来,基因疗法在SMA治疗方面显示出了较好的效果,那么是否可以通过一次性给药的基因疗法达到治疗的目的呢?


2 Zolgensma获FDA批准的依据


来自美国全国儿童医院(More Health爱医传递的合作医院之一)的J.R.Mendell等研究者将目光投向了只需一次性给药的基因替代疗法Zolgensma,并开展了临床试验。名为START(1期)和STR1VE(3期)的临床试验结果成为本次Zolgensma获FDA批准的依据。


NEJM :START(1期)临床试验结果


START是一项开放标签、干预性、单臂1期临床试验,共纳入SMN1两个等位基因缺失,且具2个SMN2拷贝的有症状患儿15例,采取一次性注射给药。


结果显示,治疗1个月后,CHOPINTEND量表评分提高9.8分,3个月后提高15.4分,所有患者均存活至20月龄以上,且不需要机械通气(2年生存率达100%)。该研究结果已于2017年11月2日登新英格兰医学杂志(NEJM)。


(图片来源于NEJM官网)




2019 MDA临床与科学会议:STR1VE(3期)临床试验结果


2019年4月的肌营养不良协会(MDA)临床与科学会议上发布了名为STR1VE的3期临床研究结果,截至2018年9月共纳入22例SMN1两个等位基因缺失或点突变,且具1或2个SMN2拷贝的小于6月龄的SMA患儿,采用一次性注射给药。


结果发现,接受Zolgensma治疗的患者无事件生存期显著延长,其中95%患者仍然存活,且无不良事件发生,中位年龄为9.5月龄;86%的患者存活至≥10.5月龄,且无不良事件发生(而历史数据显示,仅50%未经治疗的SMA1患儿仅存活10.5个月,或需要永久性机械通气)。治疗1个月后,CHOP INTEND量表评分提高7分,3个月后提高11.8分,提示患者的运动能力得到提高。该临床试验数据进一步支持了START临床试验的结果。



3 Zolgensma疗法详情


Zolgensma的作用机制


Zolgensma是一种采用一次性注射给药的基因替代疗法,通过自身互补9型腺相关病毒载体(scAAV9)转染一个能够产生SMN蛋白的功能拷贝SMN,替换出现缺失或有缺陷的SMN1,维持SMN的表达,即从遗传根源上进行治疗。


推荐给药剂量


静脉注射给药,剂量为1.1 × 1014 vg/kg。


常见不良反应


最常见的不良反应(≥5%)是转氨酶升高和呕吐。


价格


Zolgensma的定价为$212.5万,可选择5年支付方案,每年$42.5万。



4 其他国家审批情况


Zolgensma在日本已获得SAKIGAKE资格认定;在欧洲已获得PRIME资格认定,预计今年将在日本和欧洲获批上市。



5 正在招募的临床试验


目前在美国,共有2个正在招募的关于Zolgensma治疗SMA的多中心(包括美国全国儿童医院)临床试验,两项研究纳入人数均为27人。简要招募信息如下:


一、鞘内注射治疗SMA的安全性和耐受性的多中心、开放标签、1期临床研究

纳入标准

1. 年龄:6-60月龄(确诊时能够独立坐10s以上,不能站立或行走);

2. 基因型诊断明确,SMN1基因7号外显子缺失且有3个SMN2拷贝;

3. 无SMN2基因修饰突变(c.859G>C);

4. 患儿在<12月龄时出现SMA临床体征和症状;

5. 能够保持头直立独立坐10s以上,但不能独自站立和行走,患儿无法用手臂或手控制身体平衡;

6. 接种季节性疫苗如预防呼吸道合胞病毒感染疫苗的患儿可入组。

排除标准

1. 目前或曾经能够独立站立或行走;

2. 不能进行脊髓穿刺手术或鞘内注射治疗;

3. 脊柱弯曲度≥50°;

4. 在给药前或后1年内计划行脊柱侧凸修复术;

5. 患儿清醒时需要侵入性通气支持或脉搏血氧饱和度<95%;

6. 给药前2周,每日使用或需要非侵袭性通气支持超过12小时以上;

7. 感染HIV或HBV或HCV等病毒;

8. 具细菌性脑膜炎或脑部或脊髓部病史(包括肿瘤),经MRI或CT检查发现干扰腰椎穿刺或脑脊液循环异常;

9. 对强的松或其他糖皮质激素或辅料过敏;

10. 对碘或含碘制剂过敏者;

11. AAV9抗体滴度>1:50;

12. 患有癫痫病、糖尿病、特发性高钙尿症、心肌病等慢性疾病。


二、治疗出现症状前SMA患者的多中心、开放标签、单臂3期临床试验

纳入、排除标准详见文章《脊髓性肌萎缩症首款获批药物&基因替代疗法临床试验》。


 提示 :参与以上两项多中心临床试验的医院中,美国全国儿童医院(Nationwide Children's Hospital)以及波士顿儿童医院(Boston Children's Hospital)均为MORE Health爱医传递的签约合作医院。如果您对文中提到的临床试验感兴趣,MORE Health 爱医传递可以为您连线参与此次多中心临床研究的相关专家,更专业地进行临床入组筛选。

Zolgensma的获批使SMA的一次性治疗成为了可能,实现了从遗传的根源上进行治疗。针对这种罕见的基因遗传性疾病,早诊早筛也很重要,目前,胚胎植入前遗传病诊断(Preimplantation Genetic Diagnosis,PGD)即:第三代“试管婴儿“技术可以筛查SMN1突变,其他关于SMA的筛查的方法大多处于临床试验评估阶段。期待未来有更多、更好的筛查及治疗SMA的方法出现,让罕见遗传病不再对家庭造成灾难性的伤害。

欲进一步了解临床试验招募信息和第三代“试管婴儿“技术,长按识别下图二维码,关注微信公众号并在后台留言;或拨打热线电话400-076-3808,MORE Health爱医传递将竭诚为您服务。



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