问药｜从遗传入手！首款一次性基因疗法对抗脊髓性肌萎缩症

2019年5月24日，onasemnogene abeparvovec-xxxx（别名：AVXS-101，商品名：Zolgensma）获FDA批准，用于治疗因SMN1的两个等位基因突变导致的年龄＜2岁的脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）患者。

本文将从以下五个部分带大家了解SMA及一次性基因替代疗法Zolgensma。

导读

1. 罕见基因遗传性疾病SMA的病因，发病、生存情况及治疗现状

2. 美国全国儿童医院的临床研究结果成为Zolgensma获FDA批准的依据

3. Zolgensma的作用机制、推荐给药剂量、常见不良反应及价格

4. Zolgensma在其他国家的审批情况

5. Zolgensma治疗SMA正在招募的临床试验

1 SMA的病因，发病、生存情况及治疗现状

脊髓性肌萎缩症（SMA）又称脊肌萎缩症，是一种严重的儿童常染色体隐性遗传的神经退行性疾病。

SMA在活产儿中的发病率约为1/10000，携带者频率约为1/54。根据发病年龄和疾病严重程度，SMA可分为四个亚型。

图1 SMA的四种亚型

SMA的病因

SMA的主要病因是运动神经元存活基因（SMN）缺失或功能障碍，导致蛋白水平不足，进而引起脑干和脊髓运动神经元缺失、进行性肌肉萎缩及虚弱。

SMN有两种，SMN1是产生有功能的SMN蛋白的主要基因；SMN2则因在剪接过程中排除第7外显子，故产生很小部分的功能性SMN蛋白，但其基因拷贝数会改变疾病的表型，双拷贝的SMN2与SMA1相关。研究发现，SMN1出现双等位基因缺失且具有双拷贝SMN2的婴儿患SMA1的风险高达97%。

SMA1的发病及生存情况

SMA1是最常见且最严重的SMA亚型，占比约60%，发病年龄通常为0-6个月，中位发病年龄为1.2月龄，表现为肌张力下降、重度虚弱无力、无支撑的情况下不能独坐。

1岁以内的SMA1患儿运动功能迅速丧失，呼吸和吞咽功能急剧减退，最终需要机械通气和机械性营养支持以维持营养，并降低与误吸有关的呼吸风险。

具有双拷贝的SMN2基因的SMA1患儿死亡或至少连续14天，每天16小时（视为需要长期通气）无创通气的中位年龄为10.5月龄；无需长期通气的患儿存活至13.6月龄的比例为25%，存活至20月龄的比例仅为8%；无需器官造口术患者的中位生存期为8个月（95%CI 6-17）。

图2 SMA1患者的生存情况

SMA的治疗现状

SMA的治疗选择极少，患儿需要依赖呼吸机维持生命。目前，采用的治疗策略主要集中在提高运动神经元中SMN蛋白水平。首个专门治疗SMA的药物Nusinersen（商品名Spinoza）于2016年12月获FDA批准，Nusinersen是一种反义寡核苷酸（ASOs）药物，能够抑制SMN2在剪接过程中排除第7外显子。该药需采用4剂负荷剂量给药法，重复鞘内注射给药。

近年来，基因疗法在SMA治疗方面显示出了较好的效果，那么是否可以通过一次性给药的基因疗法达到治疗的目的呢？

2 Zolgensma获FDA批准的依据

来自美国全国儿童医院（More Health爱医传递的合作医院之一）的J.R.Mendell等研究者将目光投向了只需一次性给药的基因替代疗法Zolgensma，并开展了临床试验。名为START（1期）和STR1VE（3期）的临床试验结果成为本次Zolgensma获FDA批准的依据。

NEJM ：START（1期）临床试验结果

START是一项开放标签、干预性、单臂1期临床试验，共纳入SMN1两个等位基因缺失，且具2个SMN2拷贝的有症状患儿15例，采取一次性注射给药。

结果显示，治疗1个月后，CHOPINTEND量表评分提高9.8分，3个月后提高15.4分，所有患者均存活至20月龄以上，且不需要机械通气（2年生存率达100%）。该研究结果已于2017年11月2日登新英格兰医学杂志（NEJM）。

（图片来源于NEJM官网）

2019 MDA临床与科学会议：STR1VE（3期）临床试验结果

2019年4月的肌营养不良协会（MDA）临床与科学会议上发布了名为STR1VE的3期临床研究结果，截至2018年9月共纳入22例SMN1两个等位基因缺失或点突变，且具1或2个SMN2拷贝的小于6月龄的SMA患儿，采用一次性注射给药。

结果发现，接受Zolgensma治疗的患者无事件生存期显著延长，其中95%患者仍然存活，且无不良事件发生，中位年龄为9.5月龄；86%的患者存活至≥10.5月龄，且无不良事件发生（而历史数据显示，仅50%未经治疗的SMA1患儿仅存活10.5个月，或需要永久性机械通气）。治疗1个月后，CHOP INTEND量表评分提高7分，3个月后提高11.8分，提示患者的运动能力得到提高。该临床试验数据进一步支持了START临床试验的结果。

3 Zolgensma疗法详情

Zolgensma的作用机制

Zolgensma是一种采用一次性注射给药的基因替代疗法，通过自身互补9型腺相关病毒载体（scAAV9）转染一个能够产生SMN蛋白的功能拷贝SMN，替换出现缺失或有缺陷的SMN1，维持SMN的表达，即从遗传根源上进行治疗。

推荐给药剂量

静脉注射给药，剂量为1.1 × 1014 vg/kg。

常见不良反应

最常见的不良反应（≥5%）是转氨酶升高和呕吐。

价格

Zolgensma的定价为$212.5万，可选择5年支付方案，每年$42.5万。

4 其他国家审批情况

Zolgensma在日本已获得SAKIGAKE资格认定；在欧洲已获得PRIME资格认定，预计今年将在日本和欧洲获批上市。

5 正在招募的临床试验

目前在美国，共有2个正在招募的关于Zolgensma治疗SMA的多中心（包括美国全国儿童医院）临床试验，两项研究纳入人数均为27人。简要招募信息如下：

一、鞘内注射治疗SMA的安全性和耐受性的多中心、开放标签、1期临床研究

纳入标准

1. 年龄：6-60月龄（确诊时能够独立坐10s以上，不能站立或行走）；

2. 基因型诊断明确，SMN1基因7号外显子缺失且有3个SMN2拷贝；

3. 无SMN2基因修饰突变（c.859G>C）；

4. 患儿在＜12月龄时出现SMA临床体征和症状；

5. 能够保持头直立独立坐10s以上，但不能独自站立和行走，患儿无法用手臂或手控制身体平衡；

6. 接种季节性疫苗如预防呼吸道合胞病毒感染疫苗的患儿可入组。

排除标准

1. 目前或曾经能够独立站立或行走；

2. 不能进行脊髓穿刺手术或鞘内注射治疗；

3. 脊柱弯曲度≥50°；

4. 在给药前或后1年内计划行脊柱侧凸修复术；

5. 患儿清醒时需要侵入性通气支持或脉搏血氧饱和度＜95%；

6. 给药前2周，每日使用或需要非侵袭性通气支持超过12小时以上；

7. 感染HIV或HBV或HCV等病毒；

8. 具细菌性脑膜炎或脑部或脊髓部病史（包括肿瘤），经MRI或CT检查发现干扰腰椎穿刺或脑脊液循环异常；

9. 对强的松或其他糖皮质激素或辅料过敏；

10. 对碘或含碘制剂过敏者；

11. AAV9抗体滴度>1:50；

12. 患有癫痫病、糖尿病、特发性高钙尿症、心肌病等慢性疾病。

二、治疗出现症状前SMA患者的多中心、开放标签、单臂3期临床试验

纳入、排除标准详见文章《脊髓性肌萎缩症首款获批药物&基因替代疗法临床试验》。

 提示 ：参与以上两项多中心临床试验的医院中，美国全国儿童医院(Nationwide Children's Hospital)以及波士顿儿童医院(Boston Children's Hospital)均为MORE Health爱医传递的签约合作医院。如果您对文中提到的临床试验感兴趣，MORE Health 爱医传递可以为您连线参与此次多中心临床研究的相关专家，更专业地进行临床入组筛选。

Zolgensma的获批使SMA的一次性治疗成为了可能，实现了从遗传的根源上进行治疗。针对这种罕见的基因遗传性疾病，早诊早筛也很重要，目前，胚胎植入前遗传病诊断（Preimplantation Genetic Diagnosis，PGD）即：第三代“试管婴儿“技术可以筛查SMN1突变，其他关于SMA的筛查的方法大多处于临床试验评估阶段。期待未来有更多、更好的筛查及治疗SMA的方法出现，让罕见遗传病不再对家庭造成灾难性的伤害。

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