HER-2靶点 抗体偶联药物T-DXd 有望治疗肺癌！

 HER-2靶点 抗体偶联药物T-DXd 有望治疗肺癌

阿斯利康和第一三共合作推出的新型抗HER-2治疗靶向药Enhertu (T-DXd)，是一种抗体偶联药物(ADC)，已于2019年被美国FDA批准用于治疗乳腺癌。

Enhertu将肿瘤细胞毒药物拓扑异构酶抑制剂deruxtecan，与能定位肿瘤细胞的人源化抗HER-2 IgG1单克隆抗体相结合，因此可将药物准确地输送到病变部位将癌细胞杀灭。

在HER-2阳性的转移性非小细胞肺癌患者中，Enhertu也交出了喜人答卷，获得了54.9%的肿瘤应答。

肺癌与HER-2

肺癌是导致全球癌症患者死亡的主要原因，约占所有癌症死亡病例的五分之一，其中80~85%的患者死于非小细胞肺癌（NSCLC）。对于转移性肺癌患者，预后通常很差，只有约6%的患者在诊断后能活5年以上。

HER-2是一种人表皮生长因子受体蛋白，由HER-2基因编码，表达于多种肿瘤的表面，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和结直肠癌。 HER-2基因改变，也称为HER-2突变或HER-2阳性，已在非小细胞肺癌，特别是在肺腺癌中，作为独特的分子靶点被持续深入研究。

约有2~4%的非小细胞肺癌患者有HER-2基因突变，突变基因主要存在于无吸烟史的年轻女性患者体内，通常不与其它驱动基因变异(EGFR/ALK)同时出现。HER-2突变与肺癌细胞生长和预后不良相关，有研究显示，HER-2阳性肺癌患者的脑转移发生率增加，生存期较一般患者短，对传统化疗药物可能亦不太敏感。

在乳腺癌治疗领域，抗HER-2治疗已有很多经典药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、第二代抗体偶联药物TDM-1等。而在肺癌治疗领域，HER-2仍然是处于探索阶段的生物标志物，目前还没有以HER-2突变阳性为治疗靶标的药物获批。

临床研究结果

II期多中心临床试验DESTINY-Lung01在全球范围内开展，旨在探索Enhertu在HER-2突变或HER-2基因过表达(定义为免疫组化验查IHC3+或IHC2+)的，不可切除和/或转移性非小细胞肺癌（非鳞癌）患者中的安全性和有效性。该研究在包括美国、欧洲和日本在内的多个地区招募了大约180名患者，均是既往在接受化疗、分子靶向治疗或免疫治疗后出现病情进展的肺癌患者。

队列2的初步结果显示，经独立中央审查委员会(ICR)评估，北美、欧洲和亚洲共有91位患者在2018年5月至2020年7月期间，入组进行Enhertu治疗，给药剂量为每公斤体重6.4mg。主要的治疗终点为ORR，可以理解为肿瘤对药物的应答率为54.9% (44.2-65.4)，大多数患者（92.3%）的肿瘤有所缩小，在接受Enhertu治疗后病情得到控制。次要终点包括DoR、DCR、PFS和OS。中位随访13.1个月后，有1位患者（1.1%）的病情完全缓解，有53.8%的患者治疗后疾病部分缓解，37.4%的患者治疗后病情稳定。中位疾病缓解持续时间为9.3个月（5.7-14.7），中位无进展生存期为8.2个月(6.0-11.9)，中位总生存期为17.8个月(13.8-22.1)。

另外，在没有检测到HER-2表达或HER-2基因扩增的患者中，可以理解为在HER-2阴性的患者中，也观察到肿瘤细胞对药物治疗的应答。观察疗效的治疗亚组包括既往接受过铂类化疗，铂类化疗和PD-L1治疗，以及基线时即存在无症状脑转移的患者。  

在安全性方面，Enhertu表现稳定，没有发现新的不良事件类别。最常见的3级或更高级别的药物相关的，需要紧急治疗的不良事件，是中性粒细胞减少(18.7%)和贫血(9.9%)。药物相关性间质性肺疾病(ILD)或肺炎的发生率也与之前的肺癌临床试验一致。根据独立评审委员会的判定，24例ILD或肺炎病例，大多数(75%)为低级别(1或2级)，有4例为3级，2例为5级(ILD或肺炎相关死亡)。 

上述临床研究数据和相关结果，已于今年9月在《新英格兰医学杂志》上公开发表，本文的第一作者及首席研究员、美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心(MSK斯隆)主任李廷侃博士(BobLi)，也在9月18日线上举办的欧洲肿瘤内科学会大会上为各国专业人士展示了研究成果。李主任所在的MSK斯隆癌症研究所，位于纽约曼哈顿市中心，是世界久负盛名的癌症医学中心之一。现有开放床位498张，面积6700平方米的手术室，和遍布纽约的门诊治疗中心。关于MSK斯隆医院的详细介绍，请参阅本公众号的《【美国百年老院】MSK斯隆医院》一文。

✔ 1分钟get临床研究结果的术语

ORR：总体缓解率，指经过治疗达到完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者人数占全部治疗总人数的比例。

DCR：疾病控制率，指患者在接受治疗后，疾病达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）以及病变稳定（SD）的患者人数占全部治疗总人数的比例。

DoR：缓解持续时间，从第一次评估为完全缓解或部分缓解，到疾病进展或患者死亡之间的持续时间。

OS：总生存期，从患者开始治疗到患者死亡之间的时间。是肿瘤临床试验中最佳的疗效重点，一般首选OS评估试验药物的疗效。

PFS：无进展生存期，从患者开始治疗到疾病发生进展或患者死亡之间的时间。

Enhertu与ADC

抗体偶联药物(ADC)，顾名思义，就是将药物和抗体偶联，将导弹——具有治疗作用的小分子药物，通过化学链接与单抗相连，而单抗则作为载体（制导系统），将小分子药物靶向运输到目标细胞中，实现精准打击。

我国目前已上市的ADC有3种，分别是罗氏的乳腺癌HER-2靶向药恩美曲妥珠单抗（赫赛莱，T-DM1），武田制药的淋巴瘤治疗药物维布妥昔单抗（商品名：安适利）和荣昌生物的胃癌治疗药维迪西妥单抗（商品名：爱地希），而Enhertu尚未在国内上市。

Enhertu是一种HER-2导向的ADC，采用了阿斯利康和第一三共公司的DXd ADC平台项目和技术设计。Enhertu由①HER-2单克隆抗体，通过稳定的②四肽的可剪切连接物，附着在③拓扑异构酶I抑制剂(exatcan衍生物)上，形成抗体偶联药物。由①正确锁定目标，将③引导至疾病靶标，实现定向打击。

Enhertu(治疗剂量为5.4mg/kg)已获批在加拿大、欧盟、以色列、日本、英国和美国上市，用于治疗不可切除或转移性HER-2阳性乳腺癌成人患者，患者既往接受过两个或两个以上抗HER-2疗法。  

Enhertu (治疗剂量为6.4mg/kg)也在以色列、日本和美国获批，用于既治疗局部晚期或转移性HER-2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者，患者需曾经接受过曲妥珠单抗的治疗。 

2020年5月，Enhertu在美国获得突破性疗法认定，用于治疗HER-2突变的转移性非小细胞肺癌。

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