广谱抗癌新药对成人及儿童实体瘤均显效，临床试验仍在招募

本期导读

• 癌症和基因融合的关系
• 广谱抗癌新药恩曲替尼的诞生
• 2019 ASCO发布的3项积极临床试验研究结果
• 获FDA优先审评资格
• 治疗成人、儿童及青少年实体瘤的临床试验招募信息

癌症是威胁人类健康的重要疾病，科学家和临床医生一直在积极的研究癌症发病机制及治疗策略。随着基因检测技术的发展，研究者发现，在多种癌症组织中均可检测到基因融合，诸如：神经营养性酪氨酸激酶1（NTRK1）、NTRK2、NTRK3、c-ros癌基因1（ROS1）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）。

癌症和基因融合有什么关系？

癌症的形成和发展是一个非常复杂的过程，研究发现，原肌球蛋白受体激酶（TRK，包括TRKA、TRKB、TRKC，由NTRK1、NTRK2、NTRK3编码）、ROS1、ALK的重排或表达异常在癌症的发生和发展过程中起到重要作用。

进一步研究发现，NTRK1、NTRK2、NTRK3、ALK、ROS1基因融合存在于多种实体瘤中，是驱动肿瘤生长和多种恶性肿瘤生存的因素。如：NTRK融合多存在于乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科肿瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌的肿瘤组织；ALK融合常存在于非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾细胞癌、乳腺癌、食管癌的肿瘤组织；ROS1融合则多存在于非小细胞肺癌、卵巢癌、胆管癌、结直肠癌的肿瘤组织。

图 NTRK、ALK、ROS1融合常存在的癌种

既然癌症与基因融合相关，那么是否可以有一种药物，能够抑制与癌症相关的融合基因，实现多种实体瘤以及转移性肿瘤的治疗呢？

广谱抗癌新药恩曲替尼应运而生

恩曲替尼（通用名：Entrectinib，别名：RXDX-101，RG6268）是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，能够有效的抑制NTRK和ROS1基因编码的激酶活性，导致ROS1或NTRK基因融合癌细胞的死亡。此外，因恩曲替尼能够穿透血脑屏障，对于脑部肿瘤和肿瘤脑转移患者亦适用。

对于该药物治疗成人及儿童实体瘤的临床试验已经开展，并取得了积极的成果，2019 ASCO发布了3项积极研究结果。

2019 ASCO发布的3项积极的临床研究结果

1 治疗成人实体瘤和中枢神经系统转移瘤的有效性研究结果

2019年6月1日，ASCO发布了恩曲替尼治疗成人实体瘤和中枢神经系统转移瘤的积极研究结果，该结果来源于名为ALKA372-001、STARTRK-1和STARTRK-2的三项临床试验数据的综合分析。

经统计分析发现，ROS1融合阳性（ROS1+）患者中，发生中枢神经系统（CNS）转移患者的客观缓解率（ORR）达73.9%（95%CI 51.6%-89.8%），无进展生存期（PFS）达13.6个月，；未发生CNS转移患者的ORR达80%（95%CI 61.4%-92.3%），PFS达26.3个月。

NTRK融合阳性（NTRK+）患者中，发生CNS转移患者的ORR达50.0%（95%CI 21.1%-78.9%），PFS达7.7个月，总生存期（OS）达14.3个月；发生CNS转移患者的ORR达59.5%（95%CI 43.3%-74.4%），PFS达12.0个月，OS达20.9个月。详见下表。

2 治疗ROS1+非小细胞肺癌与标准疗法比较的真实世界研究结果

2019年6月2日，ASCO发布了恩曲替尼治疗ROS1+非小细胞肺癌与标准疗法比较的真实世界研究结果，研究调取了2011年1月1日到2018年6月30日确诊为ROS1+非小细胞肺癌、且使用克唑替尼（标准疗法）治疗的患者的电子健康记录，提取停药前持续服药时间（TTD）和PFS数据与恩曲替尼的TTD和PFS临床试验数据相比较。

结果发现，恩曲替尼停药前持续服药时间（14.6个月 vs 8.8个月）和PFS（HR 0.44, 95%CI 0.27–0.74）均较克唑替尼长。

3 治疗儿童和青少年复发或转移性实体瘤的有效性研究结果

2019年6月2日，ASCO发布了恩曲替尼治疗儿童和青少年复发或转移性实体瘤（包括中枢神经系统肿瘤）的积极研究结果，在2016年5月-2018年10月纳入的29例患者中，有28例获得缓解；在6例高级别基因融合的中枢神经系统肿瘤患者中，1例达到完全缓解，3例达到部分缓解，1例达到未确定的部分缓解。6例有融合突变的颅外实体瘤患者中，1例达到完全缓解，5例达到部分缓解。中位治疗持续时间为85天（6–592天)，中位缓解持续时间为57天（30–58天）。提示：恩曲替尼对含有NTRK1/2/3、ROS1或ALK融合的儿童中枢神经系统肿瘤、实体瘤，以及ALK突变的神经母细胞瘤（NBL）均能产生显著、快速而持久的反应。相关研究结果于2019年7月1日登Cancer Discovery。

图/来源于Cancer Discovery

恩曲替尼获FDA优先审评资格

基于以上多项临床研究结果，FDA已授予恩曲替尼优先审评资格，用于治疗目前尚无可行的标准疗法或经前期疗法治疗后疾病进展的儿童或成人NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。

正在招募的临床试验

目前，恩曲替尼治疗成人及儿童实体瘤的两项临床试验仍正在招募，详情如下：

1 治疗成人NTRK 1/2/3 (TRK A/B/C)、ROS1或ALK基因融合实体瘤的2期临床试验

该临床试验为多中心、2期篮子试验，在美国54家医疗机构开展，共招募300例患者，具体招募信息如下：

纳入标准

1. 年龄：≥18岁；
2. 组织学或细胞学确诊为NTRK 1/2/3 (TRK A/B/C)、ROS1或ALK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤；
3. 入组后能够提供存档或新鲜的肿瘤组织；
4. 接受过抗肿瘤治疗；
5. 距前期化疗或小分子靶向治疗至少2周或5个半衰期（以时间短者为准）；
6. 距前期抗体靶向治疗结束至少4周；
7. 距前期放疗结束至少14天；
8. ECOG≤2，预期寿命≥4周；
9. 具备吞咽药物的能力。

排除标准

1. 正在接受其他临床试验治疗；
2. 前期使用过获批的或在研的TRK、ROS1或ALK抑制剂，但应用克唑替尼治疗中枢神经系统转移的ALK或ROS1融合的非小细胞肺癌除外；
3. 手术后未完全恢复；
4. 具非药物诱导的QTc延长病史；
5. 周围神经病变≥2级；
6. 已知活性感染；
7. 活动性胃肠疾病或其他吸收不良综合征；
8. 已知肺间质疾病、间质纤维化或具酪氨酸激酶抑制剂诱导的肺炎史。

2 治疗儿童或青少年有或无TRK、Ros1或Alk融合的无有效一线治疗选择、复发或难治性实体瘤、原发性中枢神经系统肿瘤的1/2期临床试验

该临床试验为多中心、1/2期临床试验，在美国21家医疗机构开展，共招募65例患者，具体招募信息如下：

纳入标准

1. 年龄：0~22岁的儿童或青少年；
2. 具备吞咽胶囊的能力；
3. 体表面积≥0.45m2；
4. 组织学或分子诊断为复发性恶性肿瘤；
5. 能够提供诊断或复发的存档肿瘤组织；
6. 卡诺夫斯基评分≥60%，预期寿命≥4周；
7. 前线治疗无效或复发或无其他治疗选择；
8. 器官和神经功能尚可；
9. 具生育能力的女性未怀孕。

排除标准

1. 正在接受其他临床试验治疗；
2. 先天性长QT综合征；
3. 已知活性感染；
4. 首次给药前14天内接受酶诱导抗癫痫药物治疗；
5. 前期治疗使用过已获批的或在研的TRK、ROS1或ALK抑制剂；
6. 手术后未完全恢复；
7. 活动性胃肠疾病或其他吸收不良综合征。

爱医提示

参与以上多中心临床试验的医院中，希望之城癌症中心（City of Hope Cancer Center）、麻省总医院（Massachusetts General Hospital）、丹娜·法伯癌症研究所（Dana Farber Cancer Institute）、美国纪念斯隆－凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）等均为MORE Health爱医传递的合作医院。

如果您对文中提到的2项临床试验感兴趣，我们可以为您连线参与此次多中心临床研究的相关专家，更专业地进行临床入组筛选。长按识别下图二维码，或直接致电咨询。专业医学顾问等你cue！

缩略词

NTRK：neurotrophic tyrosine kinase 神经营养性酪氨酸激酶

ROS1：c-ros oncogene 1  c-ros癌基因1

TRK：tropomyosin receptor kinase 原肌球蛋白受体激酶

ALK：anaplastic lymphoma kinase 间变性淋巴瘤激酶

CNS：central nervous system 中枢神经系统

ORR：objective response rate 客观缓解率

DOR：duration of response 缓解持续时间

PFS：progression-free survival 无进展生存期

OS：overall survival 总生存期

CBR：clinical benefit rate 临床获益率

TTD：Time-to-treatment discontinuation 停药前持续服药时间

NBL：neuroblastoma 神经母细胞瘤

参考文献

[1] Pacenta HL, Macy ME. Entrectinib (RXDX-101) is a pan-ALK, TRKA, TRKB, TRKC, and ROS1 inhibitor. Drug Des Devel Ther. 2018; 12: 3549–356.

[2] Anna F. Farago, Long P. Le, Zongli Zheng, et al. Durable Clinical Response to Entrectinib in NTRK1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015; 10: 1670–1674.

[3] Ke L, Xu M, Jiang X, et al. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutations and Anaplastic Lymphoma Kinase/Oncogene or C-Ros Oncogene 1 (ALK/ROS1) Fusions Inflict Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Female Patients Older Than 60 Years of Age. Med Sci Monit. 2018; 24: 9364-9369.

[4] Khotskaya YB, Holla VR, Farago AF, et al. Targeting TRK family proteins in cancer. Pharmacol. Ther. 2017; 173: 58-66.

[5] Entrectinib Shows Pediatric Potential. Cancer Discovery. 2019; 9(7): OF4-OF4.

[6] 2019 ASCO Abstract.

[7] Sigal, D., Tartar, M., Xavier, M. Activity of Entrectinib in a Patient With the First Reported NTRK Fusion in Neuroendocrine Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2017; 15(11): 1317–1322. 

[8] Drilon, A., Siena, S., Ou, S.-H. I. Safety and Antitumor Activity of the Multi-Targeted Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor Entrectinib (RXDX-101): Combined Results from Two Phase 1 Trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discovery. 2017; 7(4): 400–409.